Potential confounding by intermediate phenotypes in studies of the genetics of ischaemic stroke

Achtergrond: Familiegeschiedenis (FHx) van beroerte wordt gezien als een belangrijke risicofactor voor ischemische beroerte. Er zijn echter verschillende intermediaire fenotypes die vaak betrokken zijn bij de etiologie van ischemische beroerte en die zelf een substantiële genetische component hebben. Wij bestudeerden FHx van ischemische hartziekte (IHD), hypertensie (HTN) en diabetes mellitus (DM) als risicofactoren voor ischemische beroerte.

Methoden: We voerden een systematische review uit van case-control en cohort studies die rapporteerden over FHx(IHD), FHx(HTN) of FHx(DM) als risicofactoren voor beroerte met behulp van bibliografische databases, en door met de hand te zoeken in referentielijsten en tijdschriften. Odds ratio’s van FHx als een risicofactor voor beroerte werden berekend binnen individuele studies. Wij namen ongepubliceerde gegevens op van twee bevolkingsonderzoeken in Oxfordshire om de effecten op subtypes van ischemische beroerte te beoordelen.

Resultaten: We identificeerden 54 studies die de kansen op beroerte onderzochten die werden toegekend door een positieve FHx, 24 daarvan rapporteerden gegevens over FHx van een of meer intermediaire fenotypen naast FHx van beroerte. De meeste studies rapporteerden een verhoogde frequentie van FHx(IHD) en FHx(HTN) bij patiënten met een beroerte versus controles. De associatie was significant in 6 van de 14 studies voor FHx(IHD) en 4 van de 11 studies voor FHx(HTN). Daarentegen was FHx(DM) niet geassocieerd met beroerte. FHx(IHD) was in het bijzonder geassocieerd met beroertes van grote vaten (OR 1,72, CI 1,3-2,2, p = 0,00004).

Conclusies: FHx(IHD) en FHx(HTN) zijn beide risicofactoren voor beroerte. Het is waarschijnlijk dat de schijnbare overerfbaarheid van beroerte gedeeltelijk verklaard wordt door de overerfbaarheid van HTN en grote vaten atherosclerose. Analyses van de erfelijkheidsgraad van beroerte en kandidaat-genstudies moeten dienovereenkomstig worden aangepast.