U.S. Food and Drug Administration
OMO USAR ESTE SNAPSHOT
As informações fornecidas em Snapshots destacam quem participou dos ensaios clínicos que apoiaram a aprovação do FDA para este medicamento, e se houve diferenças entre sexo, raça e faixas etárias. A barra “MORE INFO” mostra um conteúdo mais detalhado e técnico para cada seção. O Snapshot pretende ser uma ferramenta para os consumidores utilizarem quando discutem os riscos e benefícios das drogas.
LIMITAÇÕES DESTE SNAPSHOT:
Não confie nos Snapshots para tomar decisões relativas aos cuidados médicos. Sempre fale com seu provedor de saúde sobre os riscos e benefícios de um medicamento. Consulte o CORLANOR Prescribing Information for complete information.
CORLANOR (ivabradine)
(core’ lan ore)
Amgen Inc.
Data de aprovação: 15 de abril de 2015
SUMÁRIO DOS TRIALS SNAPSHOT:
Para que serve o medicamento?
CORLANOR é um medicamento usado para reduzir o risco de um paciente ir ao hospital porque o seu coração não está a bombear tão bem como deveria (também conhecido como agravamento da insuficiência cardíaca).
Como é usado este medicamento?
CORLANOR deve ser usado em pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca estáveis, ritmo cardíaco normal com uma frequência cardíaca em repouso de pelo menos 70 batimentos por minuto, e estão a tomar um tipo de medicamento chamado beta bloqueador na dose mais alta que podem tolerar.
CORLANOR é um comprimido que é tomado pela boca duas vezes ao dia.
CORLANOR é para certas pessoas que têm insuficiência cardíaca de longa duração (crónica) causada pela parte inferior esquerda do seu coração não se contraindo bem.
Quais são os benefícios deste medicamento?
CORLANOR reduz o risco de hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca.
Quais são os benefícios deste medicamento (resultados de ensaios usados para avaliar a eficácia)?
A eficácia do CORLANOR está resumida na tabela abaixo.
Tabela 2. Incidência do Ponto Final Composto Primário e seus Componentes no Estudo
|
Endpoint |
CORLANOR N=3241 |
Placebo N=3264 |
Rácio de Perigo | p-valor | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | |||||||
|
Ponto final composto primário: |
793 | 24.5 | 14.5 | 937 | 28.7 | 17.7 | 0.82 | <> | ||
|
Hospitalização para agravamento da insuficiência cardíaca |
505 | 15,6 | 9.2 | 660 | 20,2 | 12,5 | ||||
|
Morte cardiovascular como primeiro evento |
288>288 | 8.9 | 2.8 | 277 | 8.5 | 4.7 | ||||
|
Subjetos com eventos a qualquer momento |
||||||||||
|
Hospitalização para agravamento da insuficiência cardíacab |
514 | 15.9 | 9.4 | 672 | 20.6 | 12.7 | 0.74 | |||
|
Morte cardiovascular como primeiro Eventob |
449 | 13,9 | 7.5 | 491 | 15 | 8,3 | 0,91 | |||
a Os indivíduos que morreram no mesmo dia do calendário da sua primeira hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca são contados sob morte cardiovascular.
b As análises dos componentes do desfecho composto primário não foram planejadas prospectivamente para serem ajustadas à multiplicidade.
N: número de pacientes em risco; n: número de pacientes que experimentaram o desfecho; %: taxa de incidência = (n/N) x 100; % PY: porcentagem de pacientes que tiveram uma hospitalização por piora da insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular por ano de exposição; IC: intervalo de confiança
A relação de perigo entre os grupos de tratamento (CORLANOR /placebo) foi estimada com base em um modelo de risco proporcional Cox ajustado com ingestão de beta-bloqueador na aleatorização (sim/não) como covariada; p-valor: Wald test
Source: Adaptado de CORLANOR Prescribing Information, Tabela 3
Existiram diferenças na forma como o medicamento funcionou em ensaios clínicos entre sexo, raça e idade?
Análises de subgrupo foram realizadas para sexo, raça e idade.
- Sexo: CORLANOR pareceu ser igualmente eficaz em homens e mulheres.
- Raça: CORLANOR pareceu ser igualmente eficaz em brancos e asiáticos. Devido ao número limitado de pacientes Negros no ensaio, as diferenças na resposta para Negros não puderam ser determinadas.
- Idade: CORLANOR pareceu ser similarmente eficaz em pacientes entre os grupos etários estudados.
Existiram diferenças na forma como o medicamento funcionou em ensaios clínicos entre os grupos de sexo, raça e idade?
A tabela abaixo resume a análise do subgrupo do desfecho primário do ensaio.
Tabela 3. Análise de subgrupo do desfecho primário*
| Subgrupo | CORLANOR N=3241 |
Controle N=3264 |
Rácio de Perigo | 95% CI (LL, UL) |
||
|---|---|---|---|---|---|---|
| n (%)* | Total, n | n (%)* | Total, n | |||
| Sexo | ||||||
| Male | 624 (25.3) | 2462 | 725 (28,9) | 2508 | 0,84 | (0,76, 0,94) |
| Feminino | 169 (21.7) | 779 | 212 (28.0) | 756 | 0.74 | (0.60, 0.91) |
| Raça | ||||||
| White | 722 (25.1) | 2879 | 835 (28.9) | 2892 | 0.84 | (0,76, 0,93) |
| Preto ou Africano Americano |
9 (28,1) | 32 | 15 (34.9) | 43 | 0,62 | (0,27, 1,45) |
| Asiático | 47 (17.5) | 268 | 68 (25.8) | 264 | 0.64 | (0.44, 0.93) |
| Outros | 15 (24.2) | 62 | 19 (29.2) | 65 | 0.74 | (0.37, 1.47) |
| Grupo de idade | ||||||
| >=17 | 407 (20,6) | 1976 | 527 (25.6) | 2055 | 0,76 | (0,67, 0,87) |
| >=65 anos | 386 (30,5) | 1265 | 410 (33.9) | 1209 | 0,89 | (0,77, 1,02) |
| >=75 anos | 125 (33.9) | 369 | 133 (37.7) | 353 | 0.89 | (0.70, 1.14) |
*=Desfecho composto primário foi a primeira hospitalização por piora da insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular
% por ano: porcentagem de pacientes que tiveram uma hospitalização por piora da insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular por ano de exposição
Fonte: Dados de Ensaios Clínicos da Empresa
Quais são os possíveis efeitos secundários?
CORLANOR faz com que o coração abrande, o que pode causar sintomas como tonturas e sensação de cansaço. Muito menos efeitos colaterais comuns foram pressão arterial elevada, distúrbios visuais temporários descritos como flashes de luz e um ritmo cardíaco rápido e irregular chamado fibrilação atrial.
Quais são os possíveis efeitos colaterais (resultados de testes usados para avaliar a segurança)?
A tabela abaixo resume os efeitos colaterais mais comuns no estudo.
Tabela 4. Reacções adversas aos medicamentos com taxas ≥1% mais elevadas em CORLANOR do que em Placebo ocorrendo em >1% em CORLANOR no ensaio pivotal
| Reacção adversa | CORLANOR N=3260 |
Placebo N=3278 |
|---|---|---|
| Bradicardia | 10% | 2.2% |
| Hipertensão, pressão arterial aumentada | 8,9% | 7,8% |
| Fibrilação atrial | 8.3% | 6,6% |
| Fosfenos, brilho visual | 2,8% | 0,5% |
Fonte: Adaptado de CORLANOR Package Insert, Tabela 2
Existiram diferenças nos efeitos secundários entre sexo, raça e idade?
Análises de subgrupos foram realizadas para sexo, raça e idade.
- Sexo: O risco de efeitos secundários globais foi semelhante em homens e mulheres.
- Raça: O risco de efeitos secundários globais foi semelhante em brancos e asiáticos. Devido ao número limitado de pacientes Negros no ensaio, não foi possível determinar diferenças em Negros.
- Idade: O risco de hipertensão arterial em pacientes tratados com CORLANOR é maior à medida que a idade aumenta.
Existiram diferenças nos efeitos colaterais dos estudos clínicos entre os grupos de sexo, raça e idade?
A tabela abaixo resume os eventos adversos durante o tratamento por subgrupo para o estudo pivotal.
Tabela 5. Análise dos Eventos Adversos durante o Tratamento (População de Segurança)
| CORLANOR (N=3260) |
Placebo (N=3278) |
|||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| n (%) | Total, n | n (%) | Total, n | |||
| Any TEAEs | 2416 (74.1) | 44.5 | 3260 | 2390 (72.9) | 43.4 | 3278 |
| Sexo | ||||||
| Male | 1838 (74.1) | 44.6 | 2479 | 1837 (72,9) | 43,5 | 2519 |
| Feminino | 578 (74) | 44.3 | 781 | 552 (72,9) | 42,8 | 759 |
| Grupo de idade | ||||||
| >=17 | 1426 (71.6) | 41.6 | 1991 | 1457 (70.6) | 41.7 | 2063 |
| >=65 anos | 990 (78) | 49,5 | 1269 | 933 (76.8) | 46,3 | 1215 |
| >=75 anos | 290 (78.4) | 50.2 | 370 | 273 (77.3) | 47.9 | 353 |
| Raça | ||||||
| Branco | 2188 (75.4) | 44 | 2900 | 2155 (74.1) | 42.7 | 2907 |
| Preto ou afro-americano | 25 (78.1) | 58.2 | 32 | 30 (69.8) | 57,9 | 43 |
| Asiático | 156 (58,6) | 48 | 266 | 158 (60.1) | 48,6 | 263 |
| Outros | 47 (75,8) | 58,5 | 62 | 47 (72.3) | 55,8 | 65 |
TEAE=evento inverso durante o tratamento
Fonte: A tabela abaixo resume os eventos adversos mais comuns por subgrupo.
Tabela 6. Eventos Adversos Mais Comuns por Sexo, Raça, e Idade (população de segurança)
| % de pacientes no subgrupo | Bradicardia | Hipertensão | Fibrilação atrial | Fosfenas | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| C* | P* | C* | P* | C* | P* | C* | C* | P* | |||
| Sexo, % do subgrupo | |||||||||||
| Male | 76 | 9.6 | 2.6 | 8.3 | 7.7 | 10.5 | 9.3 | 2.6 | 0.4 | ||
| Feminino | 24 | 11.6 | 1.6 | 11.2 | 9 | 9.8 | 7.4 | 3.2 | 1.1 | ||
| Grupo de idade, % de subgrupo | |||||||||||
| <54> | 27 | 8.5 | 1 | 7.1 | 7.5 | 5.8 | 5.8 | 3.4 | 0.8 | ||
| 55 a 60 anos | 24 | 8.9 | 2.8 | 8.9 | 8.1 | 9.5 | 5.9 | 2.8 | 0.5 | ||
| 61 a 69 anos | 27 | 9.1 | 2.8 | 9 | 8.3 | 11.6 | 10.4 | 3.4 | 0.4 | ||
| >69 anos | 23 | 13.1 | 3.2 | 11.1 | 8 | 14.6 | 13.8 | 1.4 | 0.4 | ||
| Raça, % de subgrupo | |||||||||||
| White | 89 | 10.3 | 2.6 | 9.7 | 8.6 | 11 | 9.3 | 2.9 | 0.6 | ||
| Preto ou afro-americano | 1 | 9.4 | 0 | 9.4 | 4.7 | 12.5 | 7 | 0 | 0 | ||
| Asiático | 8 | 8.6 | 0.8 | 2.6 | 2.3 | 4.1 | 4.5 | 2.2 | 0.4 | ||
| Outros | 2 | 8.1 | 0 | 0 | 1.6 | 6.2 | 3.2 | 6.2 | 0 | 0 | 0 |
*C = CORLANOR
*P = Placebo
Source: Análise fornecida pela Divisão
>
QUAIS ESTIVERAM NO TRIAL CLÍNICO?
Quem participou nos ensaios clínicos?
O FDA aprovou CORLANOR com base nas evidências de um ensaio clínico de 6505 pacientes com insuficiência cardíaca de longa duração. O ensaio foi realizado em 667 centros em 38 países da Europa, Ásia, Austrália e América do Sul. Não existiam centros nos Estados Unidos. O mesmo estudo foi usado para avaliar tanto o benefício do CORLANOR quanto seus efeitos colaterais.
Figure 1 resume quantos homens e mulheres estavam inscritos no estudo clínico.
Figure 1. Demografia de base por sexo (Efficacy Population)
Fonte: Extraído de Dados de Ensaios Clínicos da Empresa
Figure 2 resume a porcentagem de pacientes por raça inscritos no ensaio clínico.
Figure 2. Demografia de Base por Raça (Efficacy Population)
Fonte: Extraído de Dados de Ensaios Clínicos da Empresa
Tabela 1. Demografia de Base por Raça (Efficacy Population)
| Raça | Número de Pacientes | Percentagem |
|---|---|---|
| Branco | 5771 | 88.7% |
| Preto ou afro-americano | 75 | 1,2% |
| Asiático | 532 | 8.2% |
| Outros | 127 | 2,0% |
Fonte: Extraído de Dados de Ensaios Clínicos da Empresa
Figure 3 resume quantos pacientes por idade foram inscritos no ensaio clínico.
Figure 3. Linha de base Demográfica por Idade (Efficacy Population)
Quem participou dos ensaios?
A tabela abaixo resume os dados demográficos de base para o ensaio. As populações de eficácia e segurança foram semelhantes.
Tabela 7. Demografia de linha de base para o ensaio Pivotal (Efficacy Population)
| Subgrupo | Tratamento Grupo (N=3241) |
Controle (N=3264) |
Total (N=6505) |
|---|---|---|---|
| Sexo, n (%) | |||
| Male | 2462 (76) | 2508 (76.8) | 4970 (76.4) |
| Feminino | 779 (24) | 756 (23.2) | 1535 (23.6) |
| Age | |||
| anos médios (DP) | 60,7 (11,2) | 60,1 (11,5) | 60,4 (11.4) |
| Mediana (anos) | 61 | 60 | 60 |
| Mín, Máx (anos) | 19, 89 | 19, 92 | 19, 92 |
| Grupo de idade, n (%) | |||
| >=17 | 1976 (61) | 2055 (63) | 4031 (62) |
| >=65 anos | 1265 (39) | 1209 (37) | 2474 (38) |
| >=75 anos | 369 (11.4) | 353 (10.8) | 722 (11.1) |
| Raça, n (%) | |||
| White | 2879 (88.8) | 2892 (88,6) | 5771 (88,7) |
| Preto ou afro-americano | 32 (1) | 43 (1,3) | 75 (1.2) |
| Asiático | 268 (8.3) | 264 (8.1) | 532 (8.2) |
| Outros | 62 (1.9) | 65 (2) | 127 (2) |
| Região* | |||
| Oeste | 499 (15.4) | 509 (15.6) | 1008 (15.5) |
| Oeste | 2105 (64,9) | 2138 (65,5) | 4243 (65,2) |
| Asia | 261 (8.1) | 259 (7,9) | 520 (8) |
| América do Sul | 376 (11,6) | 358 (11) | 734 (11.3) |
*Austrália, Áustria, Bélgica, Canadá, Dinamarca, Finlândia, França, Alemanha, Grécia, Irlanda, Itália, Holanda, Noruega, Portugal, Espanha, Suécia, Turquia, Reino Unido; a leste incluiu Bulgária, República Checa, Estónia, Hungria, Letónia, Lituânia, Polónia, Roménia, Rússia, Eslováquia, Eslovénia, Ucrânia; a Ásia incluiu China, Hong King, Índia, Coreia, Malásia; a América do Sul incluiu Argentina, Brasil, Chile.
Source: Dos dados dos ensaios clínicos da empresa
Como foram concebidos os ensaios?
O ensaio inscreveu pacientes com certos tipos de insuficiência cardíaca agravada. Os pacientes foram designados aleatoriamente para receber CORLANOR ou um comprimido placebo. Nem os pacientes nem os profissionais de saúde sabiam quais pacientes estavam tomando CORLANOR e quais estavam tomando a pílula placebo até que o ensaio estivesse completo.
O ensaio mediu o tempo de dois possíveis eventos:
- a primeira vez que um paciente precisou ser internado por insuficiência cardíaca agravada, ou
- morte de um paciente que foi considerado estar relacionado a doença cardíaca
Como os ensaios foram concebidos?
O ensaio pivotal foi um ensaio aleatório, duplo-cego comparando CORLANOR e placebo em pacientes adultos com insuficiência cardíaca estável classe II a IV da New York Heart Association, fração de ejeção ventricular esquerda ≤ 35%, e freqüência cardíaca em repouso ≥ 70 batimentos por minuto (bpm). Os pacientes tinham que ter estado clinicamente estáveis por pelo menos 4 semanas em um regime clínico otimizado. O regime incluía doses máximas toleradas de beta-bloqueadores, inibidores da ECA ou bloqueadores do Receptor de Angiotensina na maioria dos casos, e espironolactona ou outros diuréticos, para que a retenção de líquidos e os sintomas de congestão fossem minimizados. Os pacientes tiveram que ter sido hospitalizados por insuficiência cardíaca nos 12 meses anteriores à entrada no estudo.
Todos os sujeitos foram iniciados em CORLANOR 5 mg ou placebo correspondente duas vezes ao dia e a dose foi aumentada para 7,5 mg duas vezes ao dia ou diminuída para 2,5 mg duas vezes ao dia para manter a freqüência cardíaca em repouso entre 50 e 60 bpm, como tolerado. O desfecho primário foi um composto da primeira ocorrência de hospitalização por piora da insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular.
GLOSSÁRIO
TRIAL CLÍNICO: Estudos de pesquisa voluntários realizados em pessoas e concebidos para responder a perguntas específicas sobre a segurança ou eficácia de medicamentos, vacinas, outras terapias ou novas formas de usar tratamentos existentes.
COMPARADOR: Um tratamento ou placebo previamente disponível usado em ensaios clínicos que é comparado com o medicamento em teste.
EFICÁCIA: Como o medicamento atinge a resposta desejada quando é tomado conforme descrito em um ambiente clínico controlado, como durante um ensaio clínico.
PLACEBO: Uma substância inactiva ou “comprimido de açúcar” que tem o mesmo aspecto e é administrado da mesma forma que um medicamento activo ou tratamento a ser testado. Os efeitos do medicamento ativo ou tratamento são comparados aos efeitos do placebo.
SUBGROUP: Um subconjunto da população estudada em um ensaio clínico. Os subgrupos demográficos incluem sexo, raça e grupos etários.
INFORMAÇÕES PRESCRITIVAS
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