Dexrazoxano

Identificação

Nome Dexrazoxano Número de adesão DB00380 Descrição

Um agente antimitótico com propriedades imunossupressoras. O dexrazoxano, o (+)-enantiomorfo do razoxano, proporciona proteção cardioprotetora contra a toxicidade da antraciclina. Parece inibir a formação de um complexo tóxico ferro-antraciclina. A Food and Drug Administration designou o dexrazoxano como medicamento órfão para utilização na prevenção ou redução da incidência e gravidade da cardiomiopatia induzida pela anthraciclina.

Tipo Pequenos Grupos de Moléculas Aprovados, Estrutura Retirada

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Média de peso: 268.2691
Monoisotopic: 268.11715502 Fórmula Química C11H16N4O4 Sinônimos

• (+)-(S)-4,4′-Propilenodi-2,6-piperazinedione
• (+)-1,2-Bis(3,5-dioxo-1-piperazinil)propano
• 4-piperazina-2,6-dione
• Dexrazoxano
• Dexrazoxano
• Dexrazoxano
• Dexrazoxano
• Dextrorazoxano

IDs externas

• ADR 529
• ADR-529
• ICRF-187
• NSC 169780
• NSC-169780

Farmacologia

>Indicação

Para reduzir a incidência e gravidade da cardiomiopatia associada à administração de doxorubicina em mulheres com câncer de mama metastático que receberam uma dose cumulativa de cloridrato de doxorubicina de 300 mg/m^2 e que se beneficiariam da terapia contínua com doxorubicina. Também aprovado para o tratamento de extravasamento de antraciclinas intravenosas.

Condições associadas

• Cardiomiopatia

Contra-indicações & Avisos Blackbox

Farmacodinâmica

Dexrazoxano é um agente cardioprotetor para uso em conjunto com doxorubicina indicado para reduzir a incidência e gravidade da cardiomiopatia associada à administração de doxorubicina em mulheres com câncer de mama metastático que receberam uma dose cumulativa de doxorubicina. As pacientes que recebem agentes antineoplásicos derivados da antraciclina podem experimentar três tipos de cardiotoxicidade: tipo transiente agudo; tipo crónico, subagudo (relacionado com a dose cumulativa e tem um início mais indolente mais tarde); e um tipo tardio que se manifesta anos após a terapia, principalmente em pacientes que foram expostas à droga quando criança. Embora o mecanismo exato da cardiotoxicidade induzida pela antraciclina não seja conhecido, tem mostrado exercer uma variedade de ações que podem resultar no desenvolvimento da cardiotoxicidade. Em animais, as antraciclinas causam uma inibição seletiva da expressão do gene do músculo cardíaco para α-actin, troponina, miosina da cadeia de luz 2 e a isoforma M da creatina quinase. Isto pode levar à perda de miofibrilares associada à cardiotoxicidade induzida pela anthraciclina. As antraciclinas também podem causar danos aos miócitos por sobrecarga de cálcio, alteração da função adrenérgica miocárdica, liberação de aminas vasoativas, e citocinas pró-inflamatórias. Além disso, tem sido sugerido que a principal causa de cardiotoxicidade induzida por antraciclinas está associada a danos de DNA de radicais livres. As drogas intercalam o DNA, quelatam íons metálicos para produzir complexos droga-metal, e geram radicais superóxidos através de reações de oxidação-redução. As antraciclinas também contêm uma estrutura de quinona que pode sofrer redução através de reacções dependentes do NADPH para produzir um radical livre de semiquinona que inicia uma cascata de superóxido e geração de radicais hidróxidos. A quelação de íons metálicos, particularmente o ferro, por antraciclinas resulta em um complexo de antraciclina-metal que catalisa a geração de radicais livres de oxigênio reativos. Este complexo é um poderoso oxidante que pode iniciar a peroxidação lipídica na ausência de radicais livres de oxigénio. A toxicidade induzida pelas antriclinas pode ser exacerbada nas células cardíacas, pois estas células não possuem quantidades suficientes de certas enzimas (por exemplo, superóxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase) envolvidas na desintoxicação dos radicais livres e na protecção das células de danos subsequentes.

Mecanismo de acção

O mecanismo pelo qual o dexrazoxano exerce a sua actividade cardioprotectora não é totalmente compreendido. O dexrazoxano é um derivado cíclico do EDTA que penetra facilmente nas membranas celulares. Resultados de estudos laboratoriais sugerem que o dexrazoxano (um pró-fármaco) é convertido intracelularmente em um agente quelante bipartido aberto em anel que quelata ao ferro livre e interfere com a geração de radicais livres mediada pelo ferro, que se pensa ser responsável, em parte, pela cardiomiopatia induzida pela antraciclina. Deve-se notar que o dexrazoxano também pode ser protetor pelo seu efeito inibidor sobre a topoisomerase II.

Absorção

IV administração resulta em completa biodisponibilidade.

Volume de distribuição

• 9 a 22,6 L/m^2

Ligação de proteínas

Muito baixo (< 2%)

Metabolismo

Dexrazoxano é hidrolisado pela enzima dihidropiridina amidoidrolase no fígado e nos rins para metabolitos activos capazes de se ligarem aos iões metálicos.

Rota de eliminação

A excreção urinária desempenha um papel importante na eliminação do dexrazoxano. Quarenta e dois por cento da dose de 500 mg/m2 de dexrazoxano foi excretada na urina.

Meia-vida

2,5 horas

Limpeza

• 7,88 L/h/m2
• 6.25 L/h/m2

Efeitos adversos

Toxicidade

Intraperitoneal, rato LD10 = 500 mg/kg. Intravenoso, cão LD10 = 2 gm/kg.

Organismos afetados

• Humans e outros mamíferos

Vias não disponíveis Efeitos farmacogenômicos/ADRs não disponíveis

Interações

Interações medicamentosas

• Aprovado
• Passado
• Nutracêutico
• Ilíquido
• Retirado
• Investigacional
• Experimental
• Todos os medicamentos

Drug	Interacção
Integrar medicamento-droga interacções no seu software
Abacavir	Dexrazoxano pode diminuir a taxa de excreção do Abacavir, o que poderia resultar num nível sérico mais elevado.
Abatacept	O risco ou gravidade dos efeitos adversos pode ser aumentada quando o Dexrazoxano é combinado com o Abatacept.
Abciximab	O risco ou gravidade da hemorragia pode ser aumentada quando o Abciximab é combinado com o Dexrazoxano.
Aceclofenac	Aceclofenac pode diminuir a taxa de excreção de Dexrazoxano, o que pode resultar num nível sérico mais elevado.
Acemetacin	Acemetacin pode diminuir a taxa de excreção de Dexrazoxano, o que pode resultar num nível sérico mais elevado.
Acenocumarol	O risco ou gravidade da hemorragia pode ser aumentada quando Acenocumarol é combinado com Dexrazoxano.
Acetaminofen	Acetaminofen pode diminuir a taxa de excreção de Dexrazoxano, o que pode resultar num nível sérico mais elevado.
Acetazolamida	Acetazolamida pode aumentar a taxa de excreção de Dexrazoxano, o que pode resultar num nível sérico mais baixo e potencialmente numa redução da sua eficácia.
Ácido acetilsalicílico	Ácido acetilsalicílico pode diminuir a taxa de excreção do Dexrazoxano, o que pode resultar num nível sérico mais elevado.
Aclidínio	Dexrazoxano pode diminuir a taxa de excreção do Aclidínio, o que pode resultar num nível sérico mais elevado.

Melhorar os resultados dos pacientes

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Saiba mais

Interacções alimentares Não foram encontradas interacções.

Produtos

Ingredientes do produto

Internacional/Outras Marcas Ao Nuo Xian (AosaiKang Pharmaceutical) / Cardioxane (Novartis) Produtos de Prescrição de Marca

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Nome	Dosagem	Força	Rota	Labrador	Comercialização Início	Fim de comercialização	Região	Imagem
Cardioxano	Injeção, pó, para solução	500 mg/1	Intravenoso	Clinigen Healthcare Ltd	2017-07-28	Não aplicável	US
Savene	Injeção, solução, concentrado	20 mg/ml	Intravenoso	Clinigen Healthcare B.V.	2016-09-08	Não aplicável	EU>	>
Totect	Kit	500 mg/1	Intravenoso	TopoTarget USA	2007-10-16	2014-07-31	US>
Totect	Injeção, pó, liofilizado, para solução	500 mg/1	Intravenoso	Clinigen Group PLC	202020-01-01	Não aplicável	US>
Totect	Injecção, pó, liofilizado, para solução	500 mg/1	Intravenoso	Cumberland Pharmaceuticals Inc.	2017-07-25	Não aplicável	US
Zinecard	Kit		Intravenoso	Pharmacia and Upjohn Co.	2005-12-14	2005-12-14	US
Zinecard	Injecção, pó, liofilizado, para solução	500 mg/50mL	Intravenoso	Pharmacia and Upjohn Company LLC	1995-05-26	2019-02-28	US>
Zinecard	Pó, para solução	500 mg	Intravenoso	Pfizer Canada Ulc	1995-12-31	Não se aplica	Canadá>
Zinecard	Kit		Intravenoso	Pharmacia and Upjohn Co.	2005-12-14	2005-12-14	US
Zinecard	Injecção, pó, liofilizado, para solução	250 mg/25mL	Intravenoso	Pharmacia and Upjohn Company LLC	1995-05-26	2021-04-30	US

Produtos Genéricos de Prescrição

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Nome	Dosagem	Força	Rota	Labrador	Comercialização Início	Fim de comercialização	Região	Imagem
Dexrazoxano	Injeção, pó, liofilizado, para solução	500 mg/50mL	Intravenoso	Fosun Pharma USA Inc.	2019-03-18	Não se aplica	US>
Dexrazoxano	Kit	10 mg/1mL	Intravenoso	Bedford Pharmaceuticals	2005-03-31	2013-05-31	US>
Dexrazoxano	Injeção, solução	500 mg/50mL	Intravenoso	Breckenridge Pharmaceutical, Inc.	2016-12-05	Não aplicável	US
Dexrazoxano	Injecção, pó, liofilizado, para solução	10 mg/1mL	Intravenoso	Hikma Pharmaceuticals USA Inc.	2005-03-31	Não se aplica	US>
Dexrazoxano	Kit	10 mg/1mL	Intravenoso	Bedford Pharmaceuticals	2005-03-31	2012-05-31	US>
Dexrazoxano	Injeção, pó, liofilizado, para solução	500 mg/50mL	Intravenoso	Almaject, Inc.	2020-09-01	Não aplicável	US
Dexrazoxano	Injecção, pó, liofilizado, para solução	500 mg/50mL	Intravenoso	Alvogen Inc.	2017-09-01	2021-12-01	US
Dexrazoxano	Injecção, pó, liofilizado, para solução	500 mg/50mL	Intravenoso	Gland Pharma Limited	2016-12-05	Não aplicável	US
Dexrazoxano	Injeção, pó, liofilizado, para solução	10 mg/1mL	Intravenoso	Hikma Pharmaceuticals USA Inc.	2005-03-31	Não se aplica	US
Dexrazoxano Hydrochloride	Kit	500 mg/50mL	Intravenoso	Mylan Institutional LLC	2011-11-18	Não aplicável	US

Não aprovado/Outros Produtos

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Nome	Ingredientes	Doseamento	Rota	Labrador	Comercialização Início	Fim de comercialização	Região	Imagem
Cardioxano	Dexrazoxano cloridrato (500 mg/1)	Injeção, pó, para solução	Intravenoso	Clinigen Healthcare Ltd	2017-07-28	Não se aplica	US>

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Categorias

Códigos ATC V03AF02 – Dexrazoxano

• V03AF – Agentes desintoxicantes para tratamento antineoplástico

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• V03A – TODOS OS OUTROS TERAPÊUTICOS PRODUTOS
• V03 – TODOS OS OUTROS PRODUTOS TERAPÊUTICOS
• V – VÁRIOS

Categorias de Drogas Taxonomia QuímicaProcedida pela Classyfire Descrição Este composto pertence à classe dos compostos orgânicos conhecidos como aminoácidos alfa e derivados. São aminoácidos em que o grupo de aminoácidos está ligado ao átomo de carbono imediatamente adjacente ao grupo do carboxilato (carbono alfa), ou um derivado do mesmo. Reino Compostos orgânicos Super Classe Ácidos orgânicos e seus derivados Classe Ácidos carboxílicos e seus derivados Sub Classe Aminoácidos, peptídeos e análogos Parente direto Alfa aminoácidos e seus derivados Parente alternativo Dioxopiperazines / N-alkylpiperazines / N-unsubstituted carboxylic acid imides / Dicarboximides / Trialkylamines / Azacyclic compounds / Organopnictogen compounds / Organic oxides / Hydrocarbon derivatives / Carbonyl compounds Substituents 1,4-diazinano / Composto heteromonocíclico alifático / Ácido alfa-amino ou derivados / Amina / Azaciclo / Grupo carbonilo / Ácido carboxílico imida / Ácido carboxílico imida, n-unsubstituído / Dicarboximida / Dioxopiperazina Quadro Molecular Compostos heteromonocíclicos alifáticos Descritores externos razoxano (CHEBI:50223)

Chemical Identifiers

UNII 048L81261F CAS número 24584-09-6 InChI Key BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N InChI

Nome IUPAC

SMILES

Referências Gerais

1. Hasinoff BB, Herman EH: Dexrazoxano: como funciona em células cardíacas e tumorais. É um pró-fármaco ou é uma droga? Cardiovasc Toxicol. 2007;7(2):140-4.
2. Hasinoff BB: O uso do dexrazoxano para a prevenção de lesões por extravasamento de antraciclina. Drogas de investigação de opinião de especialistas. 2008 Fev;17(2):217-23. doi: 10.1517/13543784.17.2.217.
3. Kik K, Szmigiero L: . Postepy Hig Med Dosw (Online). 2006;60:584-90.
4. Weiss G, Loyevsky M, Gordeuk VR: Dexrazoxane (ICRF-187). Gen Pharmacol. 1999 Jan;32(1):155-8.
5. Langer SW: Dexrazoxano para extravasamento de antraciclina. Especialista Rev Anticancer Ther. 2007 ago;7(8):1081-8.

Ligações externas Base de Dados do Metabolome Humano HMDB0014524 KEGG Drug D03730 PubChem Compound 71384 PubChem Substance 46505982 ChemSpider 64479 RxNav 42736 ChEBI 50223 ChEMBL CHEMBL1738 ZINC ZINC000087515509 Therapeutic Targets Database DAP000649 PharmGKB PA449259 PDBe Ligand CDX RxList RxList Drugs Page Drugs.com Drugs.com Página de Drogas Wikipedia Dexrazoxane Códigos AHFS

• 92:00.00 – Agentes terapêuticos diversos

Etiqueta FDA

MSDS

Estudos clínicos

Estudos clínicos

Farmacoeconomia

Fabricantes

Packagers

Formulários de dosagem

Preços

Patentes

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Número de Patentes	Prorrogação Pediátrica	Aprovada	Expira (estimado)	Região
US5242901	Não	1993-09-07	2010-09-07	US>
US6727253>	No	2004-04-27	202020-03-13	US

Propriedades

Propriedades Experimentais Sólidas do Estado

Propriedades previstas

Características previstas do ADMET

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Espectro

Espectro de massa (NIST) Não disponível

Metas

Tipo de Organismo Proteico Humano Acção farmacológica

Sim

Acções

Inhibitor

Função Geral Ubiquitina de ligação Controlo da função específica dos estados topológicos do ADN por quebra transitória e subsequente reajustamento dos fios de ADN. Topoisomerase II faz quebras de cordas duplas. Essencial durante a mitose e meiose para a segregação adequada… Nome Gene TOP2A Uniprot ID P11388 Nome Uniprot DNA topoisomerase 2-alfa Peso Molecular 174383.88 Da

1. Hasinoff BB, Chee GL, Thampatty P, Allan WP, Yalowich JC: O agente cardioprotector e inibidor da topoisomerase II do ADN dexrazoxano (ICRF-187) antagoniza a inibição do crescimento mediado pela canina das células do ovário do hamster chinês através da inibição da síntese do ADN. Anticâncer Drogas. 1999 Jan;10(1):47-54.
2. Hasinoff BB, Abram ME, Barnabe N, Khelifa T, Allan WP, Yalowich JC: O inibidor catalítico de DNA topoisomerase II dexrazoxano (ICRF-187) induz diferenciação e apoptose em células K562 de leucemia humana. Mol Pharmacol. 2001 Mar;59(3):453-61.
3. Langer SW, Sehested M, Jensen PB: O dexrazoxano é um potente e específico inibidor de lesões subcutâneas induzidas por antraciclina em ratos. Ann Oncol. 2001 Mar;12(3):405-10.
4. Hasinoff BB, Takeda K, Ferrans VJ, Yu ZX: O agente cardioprotetor da doxorubicina dexrazoxano (ICRF-187) induz endopoliploidia em miócitos neonatais de ratos através da inibição da topoisomerase II do DNA. Anticâncer Drogas. 2002 Mar;13(3):255-8.
5. Renodon-Corniere A, Jensen LH, Nitiss JL, Jensen PB, Sehested M: Analysis of bisdioxopiperazine dexrazoxane binding to human DNA topoisomerase II alpha: decreased binding as a mechanism of drug resistance. Bioquímica. 2003 Aug 19;42(32):9749-54.
6. Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Base de dados de alvos terapêuticos. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.
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8. Kik K, Szmigiero L: . Postepy Hig Med Dosw (Online). 2006;60:584-90.
9. Hasinoff BB, Abram ME, Chee GL, Huebner E, Byard EH, Barnabe N, Ferrans VJ, Yu ZX, Yalowich JC: O inibidor catalítico de DNA topoisomerase II dexrazoxano (ICRF-187) induz endopoliploidia em células de ovários de hamsters chineses. J Pharmacol Exp Ther. 2000 Nov;295(2):474-83.

Organismo Proteico Tipo Organismo Humano Acção farmacológica

Desconhecido

Função Geral Ligação da proteína cinase c Controlo da função específica dos estados topológicos do ADN por quebra transitória e posterior reajustamento dos fios de ADN. Topoisomerase II faz quebras de cadeia dupla. Nome Gene TOP2B Uniprot ID Q02880 Nome Uniprot DNA topoisomerase 2-beta Peso Molecular 183265.825 Da

1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: Quantos alvos de drogas existem? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dez;5(12):993-6.
2. Imming P, Sinning C, Meyer A: Drogas, seus alvos e a natureza e o número de alvos das drogas. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34.
3. Berman HM, Westbrook J, Feng Z, Gilliland G, Bhat TN, Weissig H, Shindyalov IN, Bourne PE: The Protein Data Bank. Ácidos Nucleicos Res. 2000 Jan 1;28(1):235-42.

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Droga criada em 13 de junho de 2005 13:24 / Atualizada em 23 de março de 2021 14:29