Dexrazoxane

Identificazione

Nome Dexrazoxane Numero di accesso DB00380 Descrizione

Un agente antimitotico con proprietà immunosoppressive. Dexrazoxane, il (+)-enantiomorfo di razoxane, fornisce cardioprotezione contro la tossicità delle antracicline. Sembra inibire la formazione di un complesso ferro-antraciclina tossico. La Food and Drug Administration ha designato il dexrazoxane come farmaco orfano per l’uso nella prevenzione o nella riduzione dell’incidenza e della gravità della cardiomiopatia indotta dalle antracicline.

Tipo Piccola Molecola Gruppi approvati, Withdrawn Struttura

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Peso medio: 268.2691
Monoisotopico: 268.11715502 Formula chimica C11H16N4O4 Sinonimi

• (+)-(S)-4,4′-Propilenedi-2,6-piperazinedione
• (+)-1,2-Bis(3,5-dioxo-1-piperazinyl)propano
• 4-piperazina-2,6-dione
• Dexrazoxan
• Dexrazoxane
• Dexrazoxano
• Dexrazoxanum
• Dextrorazoxane

ID esterni

• ADR 529
• ADR-529
• ICRF-187
• NSC 169780
• NSC-169780

Farmacologia

Indicazione

Per ridurre l’incidenza e la gravità della cardiomiopatia associata alla somministrazione di doxorubicina in donne con cancro al seno metastatico che hanno ricevuto una dose cumulativa di doxorubicina cloridrato di 300 mg/m^2 e che trarrebbero beneficio dal proseguimento della terapia con doxorubicina. Approvato anche per il trattamento dello stravaso da antracicline endovenose.

Condizioni associate

• Cardiomiopatia

Controindicazioni & Avvertenze nella scatola nera

Farmacodinamica

Dexrazoxane è un agente cardioprotettivo da usare in combinazione con doxorubicina indicato per ridurre l’incidenza e la gravità della cardiomiopatia associata alla somministrazione di doxorubicina in donne con cancro al seno metastatico che hanno ricevuto una dose cumulativa di doxorubicina. I pazienti che ricevono agenti antineoplastici derivati dalle antracicline possono sperimentare tre tipi di cardiotossicità: il tipo acuto transitorio; il tipo cronico, subacuto (legato alla dose cumulativa e ha un esordio più indolente in seguito); e un tipo a insorgenza tardiva che si manifesta anni dopo la terapia, principalmente nei pazienti che sono stati esposti al farmaco da bambini. Anche se il meccanismo esatto della cardiotossicità indotta dalle antracicline non è noto, è stato dimostrato che esse esercitano una varietà di azioni che possono portare allo sviluppo della cardiotossicità. Negli animali, le antracicline causano un’inibizione selettiva dell’espressione genica del muscolo cardiaco per l’α-actina, la troponina, la catena leggera della miosina 2 e l’isoforma M della creatina chinasi. Questo può portare alla perdita miofibrillare associata alla cardiotossicità indotta dalle antracicline. Le antracicline possono anche causare danni ai miociti tramite sovraccarico di calcio, alterazione della funzione adrenergica miocardica, rilascio di amine vasoattive e citochine proinfiammatorie. Inoltre, è stato suggerito che la causa principale della cardiotossicità indotta dalle antracicline è associata ai danni dei radicali liberi al DNA. I farmaci intercalano il DNA, chelano ioni metallici per produrre complessi farmaco-metallo, e generano radicali superossidi attraverso reazioni di ossido-riduzione. Le antracicline contengono anche una struttura di chinone che può subire una riduzione tramite reazioni NADPH-dipendenti per produrre un radicale libero semiquinone che avvia una cascata di generazione di radicali superossido e idrossido. La chelazione degli ioni metallici, in particolare del ferro, da parte delle antracicline si traduce in un complesso antraciclina-metallo che catalizza la generazione di radicali liberi reattivi dell’ossigeno. Questo complesso è un potente ossidante che può avviare la perossidazione dei lipidi in assenza di radicali liberi dell’ossigeno. La tossicità indotta dalle anti-cicline può essere esacerbata nelle cellule cardiache, poiché queste cellule non possiedono quantità sufficienti di alcuni enzimi (ad esempio, superossido dismutasi, catalasi, glutatione perossidasi) coinvolti nella disintossicazione dei radicali liberi e nella protezione delle cellule dai danni successivi.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo con cui il dexrazoxane esercita la sua attività cardioprotettiva non è completamente compreso. Il dexrazoxane è un derivato ciclico dell’EDTA che penetra facilmente nelle membrane cellulari. I risultati degli studi di laboratorio suggeriscono che il dexrazoxane (un prodrug) viene convertito intracellularmente in un agente chelante bidentato con apertura ad anello che si lega al ferro libero e interferisce con la generazione di radicali liberi mediata dal ferro che si pensa sia responsabile, in parte, della cardiomiopatia indotta dalle antracicline. Va notato che dexrazoxane può anche essere protettivo attraverso il suo effetto inibitorio sulla topoisomerasi II.

Assorbimento

IV somministrazione risulta in completa biodisponibilità.

Volume di distribuzione

• da 9 a 22,6 L/m^2

Legame proteico

Molto basso (< 2%)

Metabolismo

Dexrazoxane viene idrolizzato dall’enzima diidropirimidina amidoidrolasi nel fegato e nei reni a metaboliti attivi che sono in grado di legarsi a ioni metallici.

Via di eliminazione

L’escrezione urinaria gioca un ruolo importante nell’eliminazione del dexrazoxane. Il 42% della dose di 500 mg/m2 di dexrazoxane è stato escreto nelle urine.

Emivita

2,5 ore

Clearance

• 7,88 L/h/m2
• 6.25 L/h/m2

Effetti avversi

Tossicità

Intraperitoneale, topo LD10 = 500 mg/kg. Per via endovenosa, cane LD10 = 2 gm/kg.

Organismi interessati

• Uomini e altri mammiferi

Percorsi non disponibili Effetti farmacogenomici/ADR non disponibili

Interazioni

Interazioni farmacologiche

• Approvato
• Approvato da veterinaria
• Nutraceutico
• Illegale
• Ritirato
• Investigativo
• Sperimentale
• Tutte le droghe

Droga	Interazione
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Abacavir	Dexrazoxane può diminuire il tasso di escrezione di Abacavir che potrebbe risultare in un livello serico più alto.
Abatacept	Il rischio o la gravità degli effetti avversi possono essere aumentati quando Dexrazoxane è combinato con Abatacept.
Abciximab	Il rischio o la gravità delle emorragie può essere aumentato quando Abciximab è combinato con Dexrazoxane.
Aceclofenac	Aceclofenac può diminuire il tasso di escrezione di Dexrazoxane che potrebbe risultare in un più alto livello nel siero.
Acemetacin	Acemetacin può diminuire il tasso di escrezione di Dexrazoxane che potrebbe risultare in un più alto livello nel siero.
Acenocumarolo	Il rischio o la gravità delle emorragie può essere aumentato quando l’acenocumarolo è combinato con il dexrazoxane.
Acetaminofene	L’acetaminofene può diminuire il tasso di escrezione del dexrazoxane che potrebbe risultare in un più alto livello nel siero.
Acetazolamide	Acetazolamide può aumentare il tasso di escrezione di Dexrazoxane che potrebbe risultare in un livello sierico più basso e potenzialmente una riduzione dell’efficacia.
Acido acetilsalicilico	L’acido acetilsalicilico può diminuire il tasso di escrezione di Dexrazoxane che potrebbe risultare in un livello sierico più alto.
Aclidinio	Dexrazoxane può diminuire il tasso di escrezione di Aclidinio che potrebbe risultare in un livello sierico più alto.

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Interazioni alimentari Nessuna interazione trovata.

Prodotti

Ingredienti del prodotto

Internazionale/Altre marche Ao Nuo Xian (AosaiKang Pharmaceutical) / Cardioxane (Novartis) Prodotti di prescrizione di marca

Nome	Dosaggio	Forte	Route	Labeller	Marketing Start	Marketing End	Regione	Immagine
Cardioxane	Iniezione, polvere, per soluzione	500 mg/1	Intravenosa	Clinigen Healthcare Ltd	2017-07-28	Non applicabile	USABandiera USA
Savene	Iniezione, soluzione, concentrato	20 mg/ml	Intravenosa	Clinigen Healthcare B.V.	2016-09-08	Non applicabile	Bandiera UE
Totect	Kit	500 mg/1	Intravenoso	TopoTarget USA	2007-10-16	2014-07-31	USABandiera USA
Totect	Iniezione, polvere, liofilizzato, per soluzione	500 mg/1	Intravenosa	Clinigen Group PLC	2020-01-01	Non applicabile	USABandiera USA
Totect	Iniezione, polvere, liofilizzata, per soluzione	500 mg/1	Intravenosa	Cumberland Pharmaceuticals Inc.	2017-07-25	Non applicabile	USABandiera USA
Zinecard	Kit		Intravenoso	Pharmacia and Upjohn Co.	2005-12-14	2005-12-14	USABandiera USA
Zinecard	Iniezione, polvere, liofilizzata, per soluzione	500 mg/50mL	Intravenosa	Pharmacia and Upjohn Company LLC	1995-05-26	2019-02-28	USABandiera USA
Zinecard	Polvere, per soluzione	500 mg	Intravenosa	Pfizer Canada Ulc	1995-12-31	Non applicabile	Canada
Zinecard	Kit		Intravenoso	Pharmacia and Upjohn Co.	2005-12-14	2005-12-14	USABandiera USA
Zinecard	Iniezione, polvere, liofilizzata, per soluzione	250 mg/25mL	Intravenosa	Pharmacia and Upjohn Company LLC	1995-05-26	2021-04-30	Bandiera degli Stati Uniti

Prodotti generici su prescrizione

Prodotti non approvati/altri

Categorie

Codici ATC V03AF02 – Dexrazoxane

• V03AF – Agenti disintossicanti per trattamenti antineoplastici
• V03A – TUTTI GLI ALTRI PRODOTTI TERAPEUTICI PRODOTTI
• V03 – TUTTI GLI ALTRI PRODOTTI TERAPEUTICI
• V – VARI

Categorie di farmaci Tassonomia chimicaProveniente da Classyfire Descrizione Questo composto appartiene alla classe di composti organici noti come alfa amminoacidi e derivati. Questi sono aminoacidi in cui il gruppo amminico è attaccato all’atomo di carbonio immediatamente adiacente al gruppo carbossilato (carbonio alfa), o un suo derivato. Regno dei composti organici Superclasse Acidi organici e derivati Classe Acidi carbossilici e derivati Sottoclasse Aminoacidi, peptidi e analoghi Genitore diretto Alfa amminoacidi e derivati Genitori alternativi Diossopiperazine / N-alchilpiperazine / Imidi di acido carbossilico non sostituite / Dicarbossimidi / Trialchilamine / Composti azaciclici / Composti organopntogeni / Ossidi organici / Derivati idrocarburici / Composti carbonilici Sostituenti 1,4-diazinano / Composto eteromonociclico alifatico / Alfa-amminoacido o derivati / Ammina / Azaciclo / Gruppo carbonile / Imide dell’acido carbossilico / Imide dell’acido carbossilico, n-sostituito / Dicarbossimide / Diossopiperazina Quadro molecolare Composti eteromonociclici alifatici Descrittori esterni razoxane (CHEBI:50223)

Chemical Identifiers

UNII 048L81261F Numero CAS 24584-09-6 InChI Key BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N InChI

Nome IUPAC

SMILES

Riferimenti generali

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5. Langer SW: Dexrazoxane per lo stravaso delle antracicline. Expert Rev Anticancer Ther. 2007 Aug;7(8):1081-8.

Collegamenti esterni Human Metabolome Database HMDB0014524 KEGG Drug D03730 PubChem Compound 71384 PubChem Substance 46505982 ChemSpider 64479 RxNav 42736 ChEBI 50223 ChEMBL CHEMBL1738 ZINC ZINC000087515509 Therapeutic Targets Database DAP000649 PharmGKB PA449259 PDBe Ligand CDX RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Dexrazoxane AHFS Codici

• 92:00.00 – Agenti terapeutici vari

Etichetta FDA

MSDS

Prove cliniche

Prove cliniche

Farmacoeconomia

Produttori

Packagers

Forme di dosaggio

Prezzi

Brevetti

Proprietà

Stato solido Proprietà sperimentali

Proprietà previste

Caratteristiche ADMET previste

Spettri

Spec. di massa (NIST) Spettri non disponibili

Targets

Tipo Proteina Organismo Umani Azione farmacologica

Sì

Azioni

Inibitore

Funzione generale Legame con l’ubiquitina Funzione specifica Controllo degli stati topologici del DNA mediante rottura transitoria e successiva ricongiunzione dei filamenti di DNA. La topoisomerasi II produce rotture a doppio filamento. Essenziale durante la mitosi e la meiosi per la corretta segr… Nome del gene TOP2A Uniprot ID P11388 Uniprot Name DNA topoisomerase 2-alpha Peso molecolare 174383.88 Da

1. Hasinoff BB, Chee GL, Thampatty P, Allan WP, Yalowich JC: L’agente cardioprotettivo e inibitore della topoisomerasi II del DNA dexrazoxane (ICRF-187) antagonizza l’inibizione della crescita mediata dalla camptothecin delle cellule ovariche di criceto cinese mediante inibizione della sintesi del DNA. Farmaci anticancro. 1999 Jan;10(1):47-54.
2. Hasinoff BB, Abram ME, Barnabe N, Khelifa T, Allan WP, Yalowich JC: L’inibitore catalitico della topoisomerasi II del DNA dexrazoxane (ICRF-187) induce differenziazione e apoptosi nelle cellule della leucemia umana K562. Mol Pharmacol. 2001 Mar;59(3):453-61.
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5. Renodon-Corniere A, Jensen LH, Nitiss JL, Jensen PB, Sehested M: Analisi del legame della bisdioxopiperazina dexrazoxane alla topoisomerasi II alfa del DNA umano: diminuzione del legame come meccanismo di resistenza al farmaco. Biochimica. 2003 Aug 19;42(32):9749-54.
6. Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target Database. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.
7. Hasinoff BB, Herman EH: Dexrazoxane: come funziona nelle cellule cardiache e tumorali. È un prodrug o è un farmaco? Cardiovasc Toxicol. 2007;7(2):140-4.
8. Kik K, Szmigiero L: . Postepy Hig Med Dosw (Online). 2006;60:584-90.
9. Hasinoff BB, Abram ME, Chee GL, Huebner E, Byard EH, Barnabe N, Ferrans VJ, Yu ZX, Yalowich JC: The catalytic DNA topoisomerase II inhibitor dexrazoxane (ICRF-187) induces endopolyploidy in Chinese hamster ovary cells. J Pharmacol Exp Ther. 2000 Nov;295(2):474-83.

Tipo di proteina Organismo Umani Azione farmacologica

Non nota

Funzione generale Legame della proteina chinasi c Funzione specifica Controllo degli stati topologici del DNA mediante rottura transitoria e successiva ricongiunzione dei filamenti di DNA. La topoisomerasi II produce rotture a doppio filamento. Nome del gene TOP2B Uniprot ID Q02880 Uniprot Name DNA topoisomerasi 2-beta Peso molecolare 183265.825 Da

1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: Quanti obiettivi di droga ci sono? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6.
2. Imming P, Sinning C, Meyer A: I farmaci, i loro obiettivi e la natura e il numero di obiettivi dei farmaci. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34.
3. Berman HM, Westbrook J, Feng Z, Gilliland G, Bhat TN, Weissig H, Shindyalov IN, Bourne PE: The Protein Data Bank. Nucleic Acids Res. 2000 Jan 1;28(1):235-42.

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Farmaco creato il 13 giugno 2005 13:24 / Aggiornato il 23 marzo 2021 14:29