Dexrazoxane

Identification

Nom Dexrazoxane Numéro d’accession DB00380 Description

Un agent antimitotique avec des propriétés immunosuppressives. Le dexrazoxane, le (+)-énantiomorphe du razoxane, assure une cardioprotection contre la toxicité des anthracyclines. Il semble inhiber la formation d’un complexe fer-anthracycline toxique. La Food and Drug Administration a désigné le dexrazoxane comme un médicament orphelin pour son utilisation dans la prévention ou la réduction de l’incidence et de la gravité de la cardiomyopathie induite par les anthracyclines.

Type Petite Molécule Groupes Approuvés, Retiré Structure

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Fermeture

Poids moyen : 268.2691
Monoisotopique : 268.11715502 Formule chimique C11H16N4O4 Synonymes

• (+)-(S)-4,4′-Propylenedi-2,6-piperazinedione
• (+)-1,2-Bis(3,5-dioxo-1-piperazinyl)propane
• 4-piperazine-2,6-dione
• Dexrazoxan
• Dexrazoxane
• Dexrazoxano
• Dexrazoxanum
• Dextrorazoxane

Identifiants externes

• ADR 529
• ADR-529
• ICRF-187
• NSC 169780
• NSC-169780

Pharmacologie

Indication

Pour réduire . l’incidence et la sévérité de la cardiomyopathie associée à l’administration de doxorubicine chez les femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique qui ont reçu une dose cumulative de chlorhydrate de doxorubicine de 300 mg/m^2 et qui bénéficieraient de la poursuite du traitement par doxorubicine. Également approuvé pour le traitement de l’extravasation des anthracyclines intraveineuses.

Affections associées

• Cardiomyopathie

Contre-indications & Avertissements de la boîte noire

Pharmacodynamie

Le dexrazoxane est un agent cardioprotecteur à utiliser en association avec la doxorubicine indiqué pour réduire l’incidence et la sévérité de la cardiomyopathie associée à l’administration de doxorubicine chez les femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique ayant reçu une dose cumulée de doxorubicine. Les patients recevant des agents antinéoplasiques dérivés de l’anthracycline peuvent présenter trois types de cardiotoxicité : le type aigu et transitoire ; le type chronique et subaigu (lié à la dose cumulative et d’apparition plus indolente) ; et le type tardif qui se manifeste des années après le traitement, principalement chez les patients qui ont été exposés au médicament dans leur enfance. Bien que le mécanisme exact de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines ne soit pas connu, il a été démontré qu’elles exercent une variété d’actions qui peuvent entraîner le développement de la cardiotoxicité. Chez les animaux, les anthracyclines provoquent une inhibition sélective de l’expression génétique du muscle cardiaque pour l’α-actine, la troponine, la chaîne légère 2 de la myosine et l’isoforme M de la créatine kinase. Ceci peut conduire à une perte myofibrillaire associée à la cardiotoxicité induite par les anthracyclines. Les anthracyclines peuvent également endommager les myocytes par le biais d’une surcharge calcique, d’une altération de la fonction adrénergique myocardique, de la libération d’amines vasoactives et de cytokines pro-inflammatoires. En outre, il a été suggéré que la principale cause de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines est associée aux dommages causés par les radicaux libres à l’ADN. Les médicaments intercalent l’ADN, chélatent les ions métalliques pour produire des complexes médicament-métal et génèrent des radicaux superoxyde par le biais de réactions d’oxydoréduction. Les anthracyclines contiennent également une structure quinonique qui peut subir une réduction via des réactions dépendantes du NADPH pour produire un radical libre semiquinone qui initie une cascade de génération de radicaux superoxyde et hydroxyde. La chélation des ions métalliques, en particulier du fer, par les anthracyclines donne lieu à un complexe anthracycline-métal qui catalyse la génération de radicaux libres réactifs de l’oxygène. Ce complexe est un oxydant puissant qui peut initier la peroxydation des lipides en l’absence de radicaux libres d’oxygène. La toxicité induite par les anthracyclines peut être exacerbée dans les cellules cardiaques, car ces cellules ne possèdent pas de quantités suffisantes de certaines enzymes (par exemple, superoxyde dismutase, catalase, glutathion peroxydase) impliquées dans la détoxification des radicaux libres et la protection des cellules contre les dommages ultérieurs.

Mécanisme d’action

Le mécanisme par lequel le dexrazoxane exerce son activité cardioprotectrice n’est pas entièrement compris. Le dexrazoxane est un dérivé cyclique de l’EDTA qui pénètre facilement les membranes cellulaires. Les résultats d’études de laboratoire suggèrent que le dexrazoxane (un promédicament) est converti au niveau intracellulaire en un agent chélateur bidenté à cycle ouvert qui se chélate au fer libre et interfère avec la génération de radicaux libres médiée par le fer qui serait responsable, en partie, de la cardiomyopathie induite par les anthracyclines. Il convient de noter que le dexrazoxane peut également être protecteur par son effet inhibiteur sur la topoisomérase II.

Absorption

L’administration IV entraîne une biodisponibilité complète.

Volume de distribution

• 9 à 22,6 L/m^2

Liaison aux protéines

Très faible (< 2%)

Métabolisme

Le dexrazoxane est hydrolysé par l’enzyme dihydropyrimidine amidohydrolase dans le foie et le rein en métabolites actifs capables de se lier aux ions métalliques.

Voie d’élimination

L’excrétion urinaire joue un rôle important dans l’élimination du dexrazoxane. Quarante-deux pour cent de la dose de 500 mg/m2 de dexrazoxane ont été excrétés dans l’urine.

Demi-vie

2,5 heures

Clairance

• 7,88 L/h/m2
• 6.25 L/h/m2

Effets indésirables

Toxicité

Intrapéritonéale, souris DL10 = 500 mg/kg. Intraveineuse, chien DL10 = 2 gm/kg.

Organismes affectés

• Humains et autres mammifères

Voies d’exposition non disponibles Effets pharmacogénomiques/ADR non disponibles

Interactions

Interactions médicamenteuses

• Approuvé
• Vet approuvé
• Nutraceutique
• Illicite
• Retrait
• Investigationnel

.

• Expérimental
• Toutes les drogues

Drogue	Interaction
Intégration drogue-médicament interactions dans votre logiciel
Abacavir	Le doxrazoxane peut diminuer le taux d’excrétion de l’Abacavir, ce qui pourrait entraîner un taux sérique plus élevé.
Abatacept	Le risque ou la sévérité des effets indésirables peut être augmenté lorsque le Dexrazoxane est associé à l’Abatacept.
Abciximab	Le risque ou la sévérité des saignements peut être augmenté lorsque l’Abciximab est associé au Dexrazoxane.
Acéclofénac	L’acéclofénac peut diminuer la vitesse d’excrétion du Dexrazoxane, ce qui pourrait entraîner un taux sérique plus élevé.
Acémétacine	L’acémétacine peut diminuer la vitesse d’excrétion du Dexrazoxane, ce qui pourrait entraîner un taux sérique plus élevé.
Acénocoumarol	Le risque ou la sévérité des saignements peut être augmenté lorsque l’Acénocoumarol est associé au Dexrazoxane.
Acétaminophène	L’acétaminophène peut diminuer la vitesse d’excrétion du Dexrazoxane ce qui pourrait entraîner un taux sérique plus élevé.
Acétazolamide	L’acétazolamide peut augmenter le taux d’excrétion du Dexrazoxane ce qui pourrait entraîner un taux sérique plus faible et potentiellement une réduction de l’efficacité.
Acide acétylsalicylique	L’acide acétylsalicylique peut diminuer le taux d’excrétion du Dexrazoxane ce qui pourrait entraîner un taux sérique plus élevé.
Aclidinium	Le Dexrazoxane peut diminuer le taux d’excrétion de l’Aclidinium ce qui pourrait entraîner un taux sérique plus élevé.

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En savoir plus

Interactions alimentaires Aucune interaction trouvée.

Produits

Ingrédients du produit

Marques internationales/autres marques Ao Nuo Xian (AosaiKang Pharmaceutical) / Cardioxane (Novartis) Produits de prescription de marque

.

Nom	Dosage	Puissance	Route	Labeller	Début de commercialisation	Fin de commercialisation	Région	Image
Cardioxane	Injection, poudre, pour solution	500 mg/1	Intraveineuse	Clinigen Healthcare Ltd	2017-07-28	Non applicable	US
Savene	Injection, solution, concentré	20 mg/ml	Intraveineux	Clinigen Healthcare B.V.	2016-09-08	Sans objet	UE
Totect	Kit	500 mg/1	Intraveineux	TopoTarget USA	2007-10-16	2014-07-31	US
Totect	Injection, poudre, lyophilisée, pour solution	500 mg/1	Intraveineux	Clinigen Group PLC	2020-01-01	Non applicable	US
Totect	Injection, poudre, lyophilisée, pour solution	500 mg/1	Intraveineuse	Cumberland Pharmaceuticals Inc.	2017-07-25	Non applicable	US
Zinecard	Kit		Intraveineux	Pharmacia and Upjohn Co.	2005-12-14	2005-12-14	US
Zinecard	Injection, poudre, lyophilisée, pour solution	500 mg/50mL	Intraveineuse	Pharmacia and Upjohn Company LLC	1995-05-26	2019-02-28	US
Zinecard	Poudre, pour solution	500 mg	Intraveineuse	Pfizer Canada Ulc	1995-12-31	Sans objet	Canada
Zinecard	Kit		Intraveineux	Pharmacia and Upjohn Co.	2005-12-14	2005-12-14	US
Zinecard	Injection, poudre, lyophilisée, pour solution	250 mg/25mL	Intraveineuse	Pharmacia and Upjohn Company LLC	1995-05-26	2021-04-.30	US

Produits génériques sur ordonnance

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Nom	Dosage	Puissance	Route	Étiqueteur	Début de commercialisation	Fin de commercialisation	Région	Image
Dexrazoxane	Injection, poudre, lyophilisée, pour solution	500 mg/50mL	Intraveineuse	Fosun Pharma USA Inc.	2019-03-18	Non applicable	US
Dexrazoxane	Kit	10 mg/1mL	Intraveineux	Bedford Pharmaceuticals	2005-03-31	2013-05-31	US
Dexrazoxane	Injection, solution	500 mg/50mL	Intraveineuse	Breckenridge Pharmaceutical, Inc.	2016-12-05	Sans objet	US
Dexrazoxane	Injection, poudre, lyophilisée, pour solution	10 mg/1mL	Intraveineuse	Hikma Pharmaceuticals USA Inc.	2005-03-31	Non applicable	US
Dexrazoxane	Kit	10 mg/1mL	Intraveineux	Bedford Pharmaceuticals	2005-03-31	2012-05-31	US
Dexrazoxane	Injection, poudre, lyophilisée, pour solution	500 mg/50mL	Intraveineuse	Almaject, Inc.	2020-09-01	Non applicable	US
Dexrazoxane	Injection, poudre, lyophilisée, pour solution	500 mg/50mL	Intraveineuse	Alvogen Inc.	2017-09-01	2021-12-01	US
Dexrazoxane	Injection, poudre, lyophilisée, pour solution	500 mg/50mL	Intraveineux	Gland Pharma Limited	2016-12-05	Non applicable	US
Dexrazoxane	Injection, poudre, lyophilisée, pour solution	10 mg/1mL	Intraveineuse	Hikma Pharmaceuticals USA Inc.	2005-03-31	Sans objet	US
Dexrazoxane. Chlorhydrate	Kit	500 mg/50mL	Intraveineux	Mylan Institutional LLC	2011-.11-18	Sans objet	US

Produits non approuvés/autres produits

.

Nom	Ingrédients	Dosage	Route	Labeller	Début de commercialisation	Fin de commercialisation	Région	Image
Cardioxane	Chlorhydrate de dexrazoxane (500 mg/1)	Injection, poudre, pour solution	Intraveineuse	Clinigen Healthcare Ltd	2017-07-28	Sans objet	US

Catégories

Codes ATC V03AF02 – Dexrazoxane

• V03AF – Agents détoxifiants pour traitement antinéoplasique
• V03A – TOUS AUTRES PRODUITS THÉRAPEUTIQUES PRODUITS
• V03 – TOUS LES AUTRES PRODUITS THÉRAPEUTIQUES
• V – DIVERS

Catégories de médicaments Taxonomie chimiqueFournie par Classyfire Description Ce composé appartient à la classe des composés organiques connus sous le nom d’acides aminés alpha et dérivés. Ce sont des acides aminés dans lesquels le groupe amino est attaché à l’atome de carbone immédiatement adjacent au groupe carboxylate (carbone alpha), ou un dérivé de celui-ci. Royaume Composés organiques Super-classe Acides organiques et dérivés Classe Acides carboxyliques et dérivés Sous-classe Acides aminés, peptides et analogues Parent direct Acides aminés alpha et dérivés Parents alternatifs Dioxopipérazines / N-alkylpipérazines / Imides d’acides carboxyliques N-non substitués / Dicarboximides / Trialkylamines / Composés azacycliques / Composés organopnictogènes / Oxydes organiques / Dérivés d’hydrocarbures / Composés carbonylés Substituants 1,4-diazinane / Composé hétéromonocyclique aliphatique / Alpha-aminoacide ou dérivés / Amine / Azacycle / Groupe carbonyle / Imide d’acide carboxylique / Imide d’acide carboxylique, n-non substitué / Dicarboximide / Dioxopipérazine Cadre moléculaire Composés hétéromonocycliques aliphatiques Descripteurs externes razoxane (CHEBI :50223)

Identificateurs chimiques

UNII 048L81261F Numéro CAS 24584-09-6 Clé InChI BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N InChI

Nom IUPAC

SMILES

Références générales

1. Hasinoff BB, Herman EH : Dexrazoxane : comment il fonctionne dans les cellules cardiaques et tumorales. S’agit-il d’un promédicament ou d’un médicament ? Cardiovasc Toxicol. 2007;7(2):140-4.
2. Hasinoff BB : L’utilisation du dexrazoxane pour la prévention des lésions d’extravasation des anthracyclines. Expert Opin Investig Drugs. 2008 Feb;17(2):217-23. doi : 10.1517/13543784.17.2.217.
3. Kik K, Szmigiero L : . Postepy Hig Med Dosw (Online). 2006;60:584-90.
4. Weiss G, Loyevsky M, Gordeuk VR : Dexrazoxane (ICRF-187). Gen Pharmacol. 1999 Jan;32(1):155-8.
5. Langer SW : Dexrazoxane pour l’extravasation des anthracyclines. Expert Rev Anticancer Ther. 2007 Aug;7(8):1081-8.

Liens externes Base de données du métabolome humain HMDB0014524 KEGG Drug D03730 PubChem Compound 71384 PubChem Substance 46505982 ChemSpider 64479 RxNav 42736 ChEBI 50223 ChEMBL CHEMBL1738 ZINC ZINC000087515509 Therapeutic Targets Database DAP000649 PharmGKB PA449259 PDBe Ligand CDX RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drugs Page Wikipedia Dexrazoxane Codes AHFS

• 92:00.00 – Agents thérapeutiques divers

Etiquette FDA

Fiche de données de sécurité

Essais cliniques

Essais cliniques

.

.

.

Pharmacoéconomie

Fabricants

Emballeurs

Formes posologiques

Prix

Brevets

.

Numéro de brevet	Extension pédiatrique	Approuvé	Expirations (estimées)	Région
US5242901	Non	1993-09-07	2010-09-07	US
US6727253	No	2004-04-27	2020-03-13	US

Propriétés

État solide Propriétés expérimentales

Propriétés prédites

.

Caractéristiques ADMET prédites

.

Spectre

Spectre de masse (NIST) Non disponible Spectre

Cibles

Genre Protéine Organisme Humains Action pharmacologique

Oui

Actions

Inhibiteur

Fonction générale Liaison à l’ubiquitine Fonction spécifique Contrôle des états topologiques de l’ADN par la rupture transitoire et la réunion ultérieure des brins d’ADN. La topoisomérase II provoque des cassures double brin. Essentiel pendant la mitose et la méiose pour la séparation correcte… Nom du gène TOP2A Uniprot ID P11388 Uniprot Name ADN topoisomérase 2-alpha Poids moléculaire 174383.88 Da

1. Hasinoff BB, Chee GL, Thampatty P, Allan WP, Yalowich JC : Le dexrazoxane (ICRF-187), agent cardioprotecteur et inhibiteur de l’ADN topoisomérase II, antagonise l’inhibition de la croissance des cellules ovariennes du hamster chinois médiée par la camptothécine en inhibant la synthèse de l’ADN. Anticancer Drugs. 1999 Jan;10(1):47-54.
2. Hasinoff BB, Abram ME, Barnabe N, Khelifa T, Allan WP, Yalowich JC : L’inhibiteur catalytique de l’ADN topoisomérase II, le dexrazoxane (ICRF-187), induit la différenciation et l’apoptose des cellules K562 de la leucémie humaine. Mol Pharmacol. 2001 Mar;59(3):453-61.
3. Langer SW, Sehested M, Jensen PB : Le dexrazoxane est un inhibiteur puissant et spécifique des lésions sous-cutanées induites par les anthracyclines chez les souris. Ann Oncol. 2001 Mar;12(3):405-10.
4. Hasinoff BB, Takeda K, Ferrans VJ, Yu ZX : Le dexrazoxane (ICRF-187), agent cardioprotecteur de la doxorubicine, induit l’endopolyploïdie dans les myocytes néonataux de rat par l’inhibition de l’ADN topoisomérase II. Anticancer Drugs. 2002 Mar;13(3):255-8.
5. Renodon-Corniere A, Jensen LH, Nitiss JL, Jensen PB, Sehested M : Analyse de la liaison de la bisdioxopipérazine dexrazoxane à l’ADN topoisomérase II alpha humaine : diminution de la liaison comme mécanisme de résistance au médicament. Biochemistry. 2003 Aug 19;42(32):9749-54.
6. Chen X, Ji ZL, Chen YZ : TTD : Base de données des cibles thérapeutiques. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.
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8. Kik K, Szmigiero L : . Postepy Hig Med Dosw (Online). 2006;60:584-90.
9. Hasinoff BB, Abram ME, Chee GL, Huebner E, Byard EH, Barnabe N, Ferrans VJ, Yu ZX, Yalowich JC : L’inhibiteur catalytique de l’ADN topoisomérase II, le dexrazoxane (ICRF-187), induit l’endopolyploïdie dans les cellules ovariennes du hamster chinois. J Pharmacol Exp Ther. 2000 Nov;295(2):474-83.

Genre Organisme Protéine Humains Action pharmacologique

Inconnue

Fonction générale Liaison de la protéine kinase c Fonction spécifique Contrôle des états topologiques de l’ADN par rupture transitoire et rejonction ultérieure des brins d’ADN. La topoisomérase II provoque des cassures double brin. Nom du gène TOP2B Uniprot ID Q02880 Uniprot Name ADN topoisomérase 2-beta Poids moléculaire 183265.825 Da

1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL : Combien de cibles de médicaments y a-t-il ? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6.
2. Imming P, Sinning C, Meyer A : Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34.
3. Berman HM, Westbrook J, Feng Z, Gilliland G, Bhat TN, Weissig H, Shindyalov IN, Bourne PE : The Protein Data Bank. Nucleic Acids Res. 2000 Jan 1;28(1):235-42.

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Médicament créé le 13 juin 2005 13:24 / Mis à jour le 23 mars 2021 14:29

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