Bookshelf

Mechanism of Action

Fenoldopam heeft een uniek werkingsmechanisme in vergelijking met andere bloeddrukverlagende medicijnen: het is een dopamine (D1) receptor agonist die resulteert in een verlaagde perifere vasculaire weerstand, voornamelijk in renale capillaire bedden, waardoor een verhoogde renale doorbloeding, natriurese, en diurese worden bevorderd. Fenoldopam heeft minimale adrenerge effecten.

Het is belangrijk om de grondbeginselen van de vasculaire gladde spiercel fysiologie en de rol van D1-receptor agonisme in ernstige hypertensie te begrijpen. In slagaders is de tunica media samengesteld uit gladde spiercellen die geactiveerd worden door verschillende neurotransmitters, hormonen, en mechanische verstoringen. Voorbeelden van endogene stimuli die verantwoordelijk zijn voor het induceren van arteriële gladde spiercontractie zijn noradrenaline, angiotensine II, endotheline, en thromboxaan-A2. Passieve rekking induceert ook arteriële gladde spiercontractie en kan van belang zijn bij het beschrijven van de autoregulatie van de bloeddruk. Wanneer een endogene stimulus inwerkt op een vasculaire gladde spiercel, komt calcium (Ca++) vrij uit het sarcoplasmatisch reticulum of door een influx via het celmembraan en bindt zich aan cytoplasmatisch calmoduline. Het Ca++/calmoduline complex activeert vervolgens myosine lichte keten kinase (MLCK). MLCK fosforyleert myosinekoppen in aanwezigheid van adenosinetrifosfaat (ATP), waardoor actine-myosine cross-brug vorming en gladde spiercontractie mogelijk worden.

Relaxatie van gladde spieren treedt op wanneer er verminderde fosforylering van myosine is. Er zijn drie gedocumenteerde mechanismen waardoor dit kan plaatsvinden: verminderde toetreding of verminderde afgifte van Ca++ uit het sarcoplasmatisch reticulum, remming van MLCK door verhoogd cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP), of defosforylering van MLCK door myosinefosfatase.

Twee mechanismen bewerkstelligen de verwijdering van Ca++ -ionen uit het cytoplasma. Het eerste mechanisme is een plasmamembraangebonden natrium (Na+)/Ca++ antiporter die één Ca++ ion uitstoot en drie Na+ ionen influceert door gebruik te maken van de elektrochemische gradiënt die wordt gecreëerd door het Na+/kalium (K+) ATPase. Het tweede mechanisme waardoor Ca++ uit het cytoplasma wordt verwijderd, is door een Ca++/ATPase dat zich in het sarcoplasmatisch reticulum bevindt.

Het samentrekken en ontspannen van vasculaire gladde spieren is het mechanisme waardoor veranderingen in de systemische vasculaire weerstand (SVR) optreden. Samentrekking van vasculaire gladde spieren veroorzaakt een afname van de doorsnede van het arteriële lumen, waardoor de SVR en de nabelasting van het hart toenemen. Om te kunnen interpreteren hoe veranderingen in SVR de bloeddruk beïnvloeden, moet men de fysiologische relatie tussen gemiddelde arteriële druk (MAP), cardiale output (CO) en SVR begrijpen. MAP is gelijk aan CO vermenigvuldigd met SVR. Eenvoudig gezegd betekent dit dat CO en SVR direct correleren met MAP, zodat een toename van SVR een stijging van MAP veroorzaakt. Deze fysiologische verstoring manifesteert zich klinisch als hoge bloeddruk. Daarentegen daalt de MAP door een verlaging van de SVR.

Dopamine D1 receptoren bevinden zich in de tunica media van de slagaders en oefenen hun effecten uit via een G-alpha stimulerend tweede boodschappersysteem. Na binding van het ligand aan D1-receptoren dissocieert de alpha-subeenheid van het intracellulaire domein van de transmembraanreceptor en activeert adenylaat cyclase (AC). AC zet vervolgens ATP om in cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP). Alle stroomafwaartse effecten worden gemedieerd door cAMP, de belangrijkste tweede boodschapper in deze pathway.

In de cel activeert cAMP proteïne kinase A (PKA). PKA fosforyleert MLCK, waardoor het wordt geïnactiveerd. Aangezien myosine niet door MLCK kan worden gefosforyleerd, vindt er geen brugvorming tussen myosine en actine plaats, waardoor de arteriële gladde spiercel niet kan samentrekken. Het resultaat is een verwijding van de slagaders, met als gevolg een verlaagde SVR, een verhoogde nierdoorbloeding, natriurese en diurese. Deze farmacologische effecten resulteren in een verlaging van de bloeddruk.