Bookshelf

Virkningsmekanisme

Fenoldopam har en unik virkningsmekanisme sammenlignet med andre antihypertensive lægemidler: det er en dopamin (D1)-receptoragonist, der resulterer i nedsat perifer vaskulær modstand primært i nyrekapillarbedene, hvilket fremmer øget nyreblodgennemstrømning, natriuresis og diurese. Fenoldopam har minimale adrenerge virkninger.

Det er vigtigt at forstå de grundlæggende principper for vaskulære glatte muskelcellers fysiologi og den rolle, som D1-receptoragonisme spiller ved svær hypertension. I arterier er tunica media sammensat af glatte muskelceller, der aktiveres af forskellige neurotransmittere, hormoner og mekaniske forstyrrelser. Eksempler på endogene stimuli, der er ansvarlige for at fremkalde arteriel glat muskulaturkontraktion, omfatter noradrenalin, angiotensin II, endothelin og thromboxan-A2. Passiv strækning inducerer også arteriel glat muskulaturkontraktion og kan være af betydning for beskrivelsen af autoreguleringen af blodtrykket. Når en endogen stimulus virker på en vaskulær glat muskelcelle, frigives calcium (Ca++) enten fra det sarkoplasmatiske retikulum eller fra en tilstrømning gennem cellemembranen og binder sig til cytoplasmatisk calmodulin. Ca++/calmodulin-komplekset aktiverer efterfølgende myosin light chain kinase (MLCK). MLCK fosforylerer myosinhoveder i tilstedeværelse af adenosintrifosfat (ATP) og muliggør derved dannelse af aktin-myosin-krydsbroer og kontraktion af glatte muskler.

Relaxation af glatte muskler sker, når der er nedsat fosforylering af myosin. Der er tre dokumenterede mekanismer, hvorved dette kan ske: nedsat indgang eller nedsat frigivelse af Ca++ fra det sarkoplasmatiske retikulum, hæmning af MLCK ved øget cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP) eller defosforylering af MLCK af myosinphosphatase.

To mekanismer opnår fjernelse af Ca++-ioner fra cytoplasmaet. Den primære mekanisme er en plasmamembranbunden natrium (Na+)/Ca++ antiporter, der udleder én Ca++-ion og indleder tre Na+-ioner ved at udnytte den elektrokemiske gradient, der skabes af Na+/kalium (K+)ATPase. Den anden mekanisme, hvorved Ca++ fjernes fra cytoplasmaet, er en Ca++/ATPase, der er placeret i det sarkoplasmatiske retikulum.

Kontraktion og afslapning af den glatte vaskulære muskulatur er den mekanisme, hvorved ændringer i den systemiske vaskulære modstand (SVR) opstår. Kontraktion af den glatte vaskulære muskulatur forårsager et fald i tværsnitsarealet af det arterielle lumen, hvilket øger SVR og efterbelastningen af hjertet. For at kunne fortolke, hvordan ændringer i SVR påvirker blodtrykket, skal man forstå det fysiologiske forhold mellem det gennemsnitlige arterielle tryk (MAP), cardiac output (CO) og SVR. MAP er lig med CO multipliceret med SVR. Det betyder ganske enkelt, at CO og SVR er direkte korreleret med MAP, således at stigninger i SVR medfører en stigning i MAP. Denne fysiologiske forstyrrelse viser sig klinisk som forhøjet blodtryk. I modsætning hertil falder MAP ved at sænke SVR.

Dopamin D1-receptorer er placeret i arteriernes tunica media og udøver deres virkninger gennem et G-alpha-stimulerende second messenger-system. Ved ligandbinding til D1-receptorer dissocieres alfa-underenheden fra det intracellulære domæne af transmembranreceptoren og aktiverer adenylatcyklase (AC). AC omdanner efterfølgende ATP til cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP). Alle nedstrømsvirkninger formidles af cAMP, som er den vigtigste anden budbringer i denne vej.

Inden for cellen aktiverer cAMP proteinkinase A (PKA). PKA fosforylerer MLCK og forårsager dermed dens inaktivering. Da myosin ikke kan fosforyleres af MLCK, finder krydsbrodannelsen mellem myosin og actin ikke sted, hvilket gør den arterielle glatte muskelcelle ude af stand til at trække sig sammen. Resultatet er en dilatation af arterierne, der medfører nedsat SVR, øget renal blodgennemstrømning, natriurese og diurese. Disse farmakologiske virkninger resulterer i et fald i blodtrykket.