Kirjahylly

Toimintamekanismi

Fenoldopaamilla on ainutlaatuinen toimintamekanismi verrattuna muihin verenpainelääkkeisiin: se on dopamiini (D1)-reseptoriagonisti, joka johtaa perifeerisen verisuoniresistanssin alenemiseen ensisijaisesti munuaiskapillaarivuodoissa, mikä edistää lisääntynyttä munuaisverenvirtausta, natriureesia ja diureesia. Fenoldopaamilla on minimaaliset adrenergiset vaikutukset.

On tärkeää ymmärtää verisuonten sileiden lihassolujen fysiologian perusteet ja D1-reseptoriagonismin merkitys vaikeassa hypertensiossa. Valtimoissa tunica media koostuu sileistä lihassoluista, joita aktivoivat erilaiset välittäjäaineet, hormonit ja mekaaniset häiriöt. Esimerkkejä endogeenisistä ärsykkeistä, jotka aiheuttavat valtimoiden sileän lihaksen supistumista, ovat noradrenaliini, angiotensiini II, endoteliini ja tromboksaani-A2. Myös passiivinen venytys saa aikaan valtimoiden sileän lihaksen supistumisen, ja sillä voi olla merkitystä, kun kuvataan verenpaineen autoregulaatiota. Kun endogeeninen ärsyke vaikuttaa verisuonten sileän lihaksen soluun, kalsiumia (Ca++) vapautuu joko sarkoplasmisesta retikulumista tai solukalvon kautta tapahtuvasta sisäänvirtauksesta ja sitoutuu sytoplasman kalmoduliiniin. Ca++/kalmoduliinikompleksi aktivoi myosiinikevytketjukinaasin (MLCK). MLCK fosforyloi myosiinin päitä adenosiinitrifosfaatin (ATP) läsnä ollessa, mikä mahdollistaa aktiini-myosiini-ristisillan muodostumisen ja sileän lihaksen supistumisen.

Sileän lihaksen rentoutuminen tapahtuu, kun myosiinin fosforylaatio vähenee. On olemassa kolme dokumentoitua mekanismia, joilla tämä voi tapahtua: Ca++:n vähentynyt pääsy tai vähentynyt vapautuminen sarkoplasmisesta retikulumista, MLCK:n estäminen lisääntyneen syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) vaikutuksesta tai MLCK:n defosforylaatio myosiinifosfataasin toimesta.

Kahdella mekanismilla saavutetaan Ca++-ionien poistuminen sytoplasmasta. Ensisijainen mekanismi on plasmakalvoon sitoutunut natrium (Na+)/Ca++ -antiporteri, joka poistaa yhden Ca++ -ionin ja tuo sisään kolme Na+ -ionia hyödyntämällä Na+/kalium (K+)-ATPaasin luomaa sähkökemiallista gradienttia. Toinen mekanismi, jolla Ca++ poistetaan sytoplasmasta, on sarkoplasmisessa retikulumissa sijaitseva Ca++/ATPaasi.

Vaskulaarisen sileän lihaksen supistuminen ja rentoutuminen on mekanismi, jolla systeemisen verisuoniresistanssin (SVR) muutokset tapahtuvat. Verisuonten sileän lihaksen supistuminen aiheuttaa valtimon luumenin poikkipinta-alan pienenemisen, mikä lisää SVR:ää ja sydämen jälkikuormitusta. Tulkittaessa sitä, miten SVR:n muutokset vaikuttavat verenpaineeseen, on ymmärrettävä valtimoiden keskipaineen (MAP), sydämen ulostulon (CO) ja SVR:n välinen fysiologinen suhde. MAP vastaa CO kerrottuna SVR:llä. Yksinkertaisesti sanottuna tämä tarkoittaa, että CO ja SVR korreloivat suoraan MAP:n kanssa siten, että SVR:n kasvu aiheuttaa MAP:n nousun. Tämä fysiologinen häiriö ilmenee kliinisesti korkeana verenpaineena. Sitä vastoin SVR:ää pienentämällä MAP laskee.

Dopamiini D1-reseptorit sijaitsevat valtimoiden tunica mediassa, ja ne vaikuttavat G-alfa-stimuloivan second messenger -järjestelmän kautta. Ligandin sitoutuessa D1-reseptoreihin alfa-alayksikkö dissosioituu transmembraanireseptorin solunsisäisestä domeenista ja aktivoi adenylaattisyklaasin (AC). Tämän jälkeen AC muuttaa ATP:n sykliseksi adenosiinimonofosfaatiksi (cAMP). Kaikkia myöhempiä vaikutuksia välittää cAMP, joka on tämän reitin tärkein toinen lähettiläs.

Solun sisällä cAMP aktivoi proteiinikinaasi A:n (PKA). PKA fosforyloi MLCK:n, mikä aiheuttaa sen inaktivoitumisen. Koska myosiini ei voi joutua MLCK:n fosforyloimaksi, myosiinin ja aktiinin välistä ristisillan muodostusta ei tapahdu, jolloin valtimon sileälihassolu ei pysty supistumaan. Tuloksena on valtimoiden laajentuminen, joka johtaa SVR:n pienenemiseen, munuaisverenkierron lisääntymiseen, natriureesiin ja diureesiin. Nämä farmakologiset vaikutukset johtavat verenpaineen laskuun.