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Wirkungsmechanismus

Fenoldopam hat einen einzigartigen Wirkmechanismus im Vergleich zu anderen blutdrucksenkenden Medikamenten: Es ist ein Dopamin (D1)-Rezeptor-Agonist, der zu einem verringerten peripheren Gefäßwiderstand vor allem in den Nierenkapillarbetten führt und dadurch einen erhöhten renalen Blutfluss, Natriurese und Diurese fördert. Fenoldopam hat minimale adrenerge Wirkungen.

Es ist wichtig, die Grundlagen der Physiologie der glatten Gefäßmuskelzellen und die Rolle des D1-Rezeptor-Agonismus bei schwerer Hypertonie zu verstehen. In den Arterien besteht die Tunica media aus glatten Muskelzellen, die durch verschiedene Neurotransmitter, Hormone und mechanische Störungen aktiviert werden. Beispiele für endogene Stimuli, die für die Kontraktion der glatten Muskulatur der Arterien verantwortlich sind, sind Norepinephrin, Angiotensin II, Endothelin und Thromboxan-A2. Passives Dehnen induziert ebenfalls eine Kontraktion der arteriellen glatten Muskulatur und kann für die Beschreibung der Autoregulation des Blutdrucks von Bedeutung sein. Wenn ein endogener Reiz auf eine Zelle der glatten Gefäßmuskulatur einwirkt, wird Kalzium (Ca++) entweder aus dem sarkoplasmatischen Retikulum oder durch einen Einstrom über die Zellmembran freigesetzt und bindet sich an zytoplasmatisches Calmodulin. Der Ca++/Calmodulin-Komplex aktiviert anschließend die Myosin-Leichtketten-Kinase (MLCK). MLCK phosphoryliert Myosinköpfe in Gegenwart von Adenosintriphosphat (ATP) und ermöglicht so die Bildung von Aktin-Myosin-Kreuzbrücken und die Kontraktion der glatten Muskulatur.

Eine Entspannung der glatten Muskulatur tritt ein, wenn die Phosphorylierung von Myosin verringert ist. Es gibt drei dokumentierte Mechanismen, durch die dies geschehen kann: verringerter Eintritt oder verringerte Freisetzung von Ca++ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, Hemmung von MLCK durch erhöhtes zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) oder Dephosphorylierung von MLCK durch Myosinphosphatase.

Zwei Mechanismen bewirken die Entfernung von Ca++-Ionen aus dem Zytoplasma. Der primäre Mechanismus ist ein an die Plasmamembran gebundener Natrium (Na+)/Ca++-Antiporter, der ein Ca++-Ion ausschleust und drei Na+-Ionen einschleust, indem er den von der Na+/Kalium (K+)-ATPase erzeugten elektrochemischen Gradienten nutzt. Der zweite Mechanismus, durch den Ca++ aus dem Zytoplasma entfernt wird, erfolgt durch eine Ca++/ATPase, die sich im sarkoplasmatischen Retikulum befindet.

Die Kontraktion und Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur ist der Mechanismus, durch den Veränderungen des systemischen Gefäßwiderstands (SVR) auftreten. Die Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur führt zu einer Verringerung der Querschnittsfläche des arteriellen Lumens und damit zu einer Erhöhung des SVR und der Nachlast für das Herz. Um zu verstehen, wie sich Änderungen des SVR auf den Blutdruck auswirken, muss man die physiologische Beziehung zwischen dem mittleren arteriellen Druck (MAP), dem Herzzeitvolumen (CO) und dem SVR verstehen. Der MAP entspricht dem CO multipliziert mit dem SVR. Einfach ausgedrückt bedeutet dies, dass CO und SVR direkt mit dem MAP korrelieren, so dass ein Anstieg der SVR zu einem Anstieg des MAP führt. Diese physiologische Störung manifestiert sich klinisch als Bluthochdruck. Im Gegensatz dazu sinkt der MAP, wenn die SVR sinkt.

Dopamin-D1-Rezeptoren befinden sich in der Tunica media der Arterien und üben ihre Wirkung über ein G-alpha-stimulierendes Second-Messenger-System aus. Nach der Ligandenbindung an D1-Rezeptoren dissoziiert die Alpha-Untereinheit von der intrazellulären Domäne des Transmembranrezeptors und aktiviert die Adenylatcyclase (AC). AC wandelt anschließend ATP in zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) um. Alle nachgeschalteten Wirkungen werden durch cAMP, den wichtigsten Botenstoff in diesem Signalweg, vermittelt.

Im Inneren der Zelle aktiviert cAMP die Proteinkinase A (PKA). PKA phosphoryliert MLCK, was dessen Inaktivierung bewirkt. Da Myosin nicht von MLCK phosphoryliert werden kann, kommt es nicht zur Kreuzbrückenbildung zwischen Myosin und Aktin, so dass sich die glatte Arterienmuskelzelle nicht zusammenziehen kann. Das Ergebnis ist eine Dilatation der Arterien, die zu einer verringerten SVR, einem erhöhten renalen Blutfluss, Natriurese und Diurese führt. Diese pharmakologischen Wirkungen führen zu einer Senkung des Blutdrucks.