Bookshelf

Mechanismus účinku

Fenoldopam má ve srovnání s jinými antihypertenzivy jedinečný mechanismus účinku: je agonistou dopaminových (D1) receptorů, který vede ke snížení periferní cévní rezistence především v ledvinných kapilárách, čímž podporuje zvýšení průtoku krve ledvinami, natriurézu a diurézu. Fenoldopam má minimální adrenergní účinky.

Je důležité pochopit základy fyziologie hladkých svalových buněk cév a úlohu agonismu receptorů D1 u těžké hypertenze. V tepnách se tunica media skládá z hladkých svalových buněk aktivovaných různými neurotransmitery, hormony a mechanickými poruchami. Příklady endogenních podnětů odpovědných za vyvolání kontrakce hladké svaloviny tepen zahrnují noradrenalin, angiotenzin II, endotelin a tromboxan-A2. Pasivní strečink rovněž vyvolává kontrakci arteriální hladké svaloviny a může mít význam při popisu autoregulace krevního tlaku. Když na buňku hladkého svalu cév působí endogenní podnět, uvolňuje se vápník (Ca++) buď ze sarkoplazmatického retikula, nebo z influxu přes buněčnou membránu a váže se na cytoplazmatický kalmodulin. Komplex Ca++/kalmodulin následně aktivuje kinázu lehkého řetězce myosinu (MLCK). MLCK fosforyluje hlavičky myosinu v přítomnosti adenosintrifosfátu (ATP), čímž umožňuje tvorbu aktin-myosinových příčných můstků a kontrakci hladkého svalu.

K relaxaci hladkého svalu dochází při snížené fosforylaci myosinu. Jsou zdokumentovány tři mechanismy, kterými k tomu může dojít: snížený vstup nebo snížené uvolňování Ca++ ze sarkoplazmatického retikula, inhibice MLCK zvýšeným cyklickým guanosinmonofosfátem (cGMP) nebo defosforylace MLCK myozinfosfatázou.

Dvěma mechanismy se dosáhne odstranění iontů Ca++ z cytoplazmy. Primárním mechanismem je antiportér sodík (Na+)/Ca++ vázaný na plazmatickou membránu, který vypouští jeden Ca++ ion a vhání tři Na+ ionty s využitím elektrochemického gradientu vytvořeného Na+/draslík (K+) ATPázou. Druhým mechanismem, kterým je Ca++ odstraňován z cytoplazmy, je Ca++/ATPáza umístěná na sarkoplazmatickém retikulu.

Kontrakce a relaxace hladkého svalstva cév je mechanismem, kterým dochází ke změnám systémové cévní rezistence (SVR). Kontrakce hladké svaloviny cév způsobuje zmenšení průřezu arteriálního lumen, čímž se zvyšuje SVR a afterload srdce. Interpretace vlivu změn SVR na krevní tlak zahrnuje pochopení fyziologického vztahu mezi středním arteriálním tlakem (MAP), srdečním výdejem (CO) a SVR. MAP odpovídá součinu CO a SVR. Jednoduše řečeno to znamená, že CO a SVR přímo korelují s MAP, takže zvýšení SVR způsobuje zvýšení MAP. Tato fyziologická porucha se klinicky projevuje jako vysoký krevní tlak. Naopak snížením SVR se MAP sníží.

Dopaminové receptory D1 se nacházejí v tunica media tepen a působí prostřednictvím stimulačního systému druhého posla G-alfa. Po vazbě ligandu na D1-receptory se alfa podjednotka disociuje z intracelulární domény transmembránového receptoru a aktivuje adenylátcyklázu (AC). AC následně přeměňuje ATP na cyklický adenosinmonofosfát (cAMP). Všechny následné účinky jsou zprostředkovány cAMP, hlavním druhým poslem v této dráze.

Vnitř buňky cAMP aktivuje proteinkinázu A (PKA). PKA fosforyluje MLCK, čímž způsobí její inaktivaci. Protože myozin nemůže podléhat fosforylaci MLCK, nedochází k tvorbě příčného můstku mezi myozinem a aktinem, což způsobuje, že se buňka hladkého svalu tepny nemůže smršťovat. Výsledkem je dilatace tepen vyvolávající snížení SVR, zvýšení průtoku krve ledvinami, natriurézu a diurézu. Tyto farmakologické účinky vedou ke snížení krevního tlaku.

.