Frontiers in Microbiology
Introduction
Az elmúlt évtizedben egy újonnan megjelenő nosocomiális Candida faj okozta a candidemia és más típusú gombás fertőzések súlyos eseteit. A felelős kórokozó, nevezetesen a Candida auris kitöréseit világszerte megfigyelték (lásd 1A. ábra) (Lockhart és mtsai., 2017).
1. ábra. (A) Az izolátumok számát kitörésenként ábrázoló térkép 1996 óta. Az első kitörési év barna színnel, a legutóbbi kitörési év rózsaszínnel van jelölve. A körök mérete arányos az egyes járványkitörésekről jelentett izolátumok számával. A kitörések felmérését három fő áttekintés (Osei Sekyere, 2018; Jackson et al., 2019; Kenters et al., 2019) adatainak visszanyerésével végeztük, és kiegészítettük egy pubmed-kereséssel, amely a “Candida” ÉS “auris” ÉS “kitörés” kulcsszavakat használta. Az eredmények időben korlátozottak voltak, 2017. 07. 21., az Osei Sekyere által készített szisztematikus áttekintésben szereplő legutolsó tanulmány és 2019. 08. 31. között, amikor a szakirodalmi keresést végezték. Az Osei Sekyere által készített áttekintésben nem szereplő tanulmányok: (Biswal et al., 2017; Abdalhamid et al., 2018; Adams et al., 2018; Belkin et al., 2018; Chow et al., 2018; Desoubeaux et al., 2018; Lesho et al., 2018; Mayor, 2018; Parra-Giraldo et al., 2018; Ruiz-Gaitán et al.., 2018, 2019a,b; Sexton et al., 2018; Adam et al., 2019; Barantsevich et al., 2019; Escandón et al., 2019; Leach et al., 2019; O’Connor et al., 2019; Park et al., 2019; Sana et al., 2019; Sayeed et al., 2019). (B) A világ különböző járványkitöréseiből származó C. auris izolátumokban mért három gombaellenes szer MIC-tartománya. A piros szaggatott vonal a CDC által javasolt előzetes töréspontot jelöli. Az IPSV az “India, Pakisztán, Dél-Afrika és Venezuela” rövidítése, mivel az ezekből az országokból származó törzseket ugyanabban a vizsgálatban elemezték. A kitörési felmérést az (A)-val azonos módon végezték. Csak a >1 izolátummal rendelkező kitöréseket ábrázolták. Az Osei Sekyere által idézett tanulmányok jelezve vannak, a Kenters és munkatársai által idézett tanulmányok pedig .
A teljes genomszekvenálás négy specifikus klád jelenlétét határozta meg a C. auris fajon belül: Kelet-Ázsia, Dél-Ázsia, Dél-Afrika és Dél-Amerika. Minden kládot eltérő egynukleotid-polimorfizmusok (SNP-k) jellemeznek, ami rávilágít e kórokozó független és világméretű megjelenésére (Lockhart et al., 2017).
A különböző állatmodelleken (egér és Galleria mellonella lárvák) végzett összehasonlító vizsgálatok a C. auris törzsfüggő virulenciaszintjét mutatták ki. A legtöbb esetben a C. auris törzsek kevésbé virulensnek bizonyultak, mint a C. albicans (Borman et al., 2016; Ben-Ami et al., 2017; Fakhim et al., 2018; Wang et al., 2018). A bejelentett C. auris járványkitörések azonban magas halálozási aránnyal jártak együtt, elsősorban az immunhiányos betegek körében. Úgy tűnt, hogy más állapotok, például a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri és/vagy tüdőbetegségek, a szepszis vagy a korábbi antibiotikumos kezelés szintén fontos kockázati tényezők (Osei Sekyere, 2018).
Egy élesztőgombához képest a C. auris sikeresen terjed nozokomiális környezetben. Egy brit kórházban például egyetlen, C. aurisszal kolonizált beteg további esetek későbbi azonosításához vezetett más kórházi betegek körében. A kórokozót még több hónappal az első izolálás után is kimutatták az egészségügyi személyzetben, ami hatékony emberről emberre történő átvitelre utal. Emellett a C. auris nyomai az ágyak oldalán, ablakpárkányokon, monitorokon és egyéb berendezéseken is megtalálhatóak voltak a kórházban, ami azt mutatja, hogy a C. auris más Candida fajokkal ellentétben képes a nozokomiális felületeken is megmaradni (Schelenz és mtsai., 2016). Egy másik brit kórházban történt járványkitörés vizsgálata arról számolt be, hogy az újrafelhasználható berendezések, például hónaljhőmérséklet-szondák használata volt a betegekre történő átvitel elsődleges oka (Eyre és mtsai., 2018), ami tovább illusztrálja a felületeken való túlélési képességét.
A nosokomiális környezetben való túlélési képességét a C. auris biofilmképző képességének köszönheti; olyan növekedési formának, amelyben a sejtek mikrokolóniákba rendeződnek, amelyeket egy glükánmátrix véd. Megállapodás szerint a mátrixba zárt sejteket szessilisnek, a mátrixon kívüli sejteket pedig planktonikusnak nevezzük. Az ilyen struktúrával védett C. auris sejtekről bebizonyosodott, hogy még magas szintű fertőtlenítő eljárásokkal is nehezen eltávolíthatók (Kean és mtsai., 2018b).
Amellett, hogy a C. auris potenciálisan fokozott túlélést tesz lehetővé inert felületeken, a biofilmek kialakításának képessége a betegek kezelésében alkalmazott szisztémás gombaölő szerekkel szembeni rezisztenciájának fontos tényezője is lehet. Valóban, az a tény, hogy sebekből és katéterhegyekből biofilmet képző sejteket izoláltak, arra utal, hogy egyes C. auris sejtek biofilm-formában is túlélhetnek a betegeknél (Borman és mtsai., 2016), és kimutatták, hogy a szesszilis sejtek csökkent érzékenységet mutattak több gombaellenes szerrel szemben. (Sherry és mtsai., 2017). Végül a biofilm fontos virulenciafaktornak is bizonyult, mivel a biofilmet képző C. auris törzsek fokozott morbiditással és mortalitással járnak együtt (Borman et al., 2016).
Ezzel az áttekintéssel a C. auris által megszerzett molekuláris rezisztencia mechanizmusokat kívánjuk kiemelni, amelyek a C. auris rendkívüli túléléséhez vezettek nosokomiális környezetben és kórházi betegekben.
C. auris gombaellenes érzékenység
A rendelkezésre álló gombaellenes szerek minimális gátló koncentrációjának (MIC) 10 éves rögzítése után a CDC nemrégiben közzétette a C. auris gombaellenes érzékenységének jobb meghatározása érdekében a töréspontok előzetes meghatározását1. Egyértelműen kiderült, hogy a C. auris kivételesen magas MIC-értékekkel rendelkezik a gombaellenes gyógyszerek négy fő osztályával szemben: azolok, echinocandinok, poliének (1B. ábra) és nukleozid-analógok. Ebben a fejezetben részletesen megvizsgálunk két olyan tényezőt, amelyek bizonyítottan szerepet játszanak ebben a csökkent érzékenységben a gombaellenes kezelésekkel szemben: a molekuláris rezisztencia mechanizmusokat és a biofilmhez társuló rezisztencia mechanizmusokat.
2.1. A gombaellenes kezelésekkel szembeni érzékenység és a biofilmhez társuló rezisztencia mechanizmusok. Molekuláris rezisztenciamechanizmusok
A molekuláris rezisztenciát itt úgy definiáljuk, mint azt, ahogyan az egyes sejtek csökkenthetik a gombaellenes szerekkel szembeni érzékenységüket a gyógyszercélpont módosítását eredményező genetikai módosítások, az effluxpumpa túlexpressziója vagy az anyagcsere módosulása miatt (lásd az áttekintést: Pemán et al., 2009; Sanglard et al., 2009; Krishnasamy et al., 2018). Ez a szakasz minden egyes gombaölőszer-osztály esetében összeállítja a C. aurisban eddig talált főbb molekuláris rezisztencia-mechanizmusokat. Emellett az 1. táblázat minden egyes gyógyszer esetében összefoglalja a hatásmódot, a nem auris Candida esetében leírt kapcsolódó rezisztencia mechanizmusokat és a C. aurisban eddig felfedezett rezisztencia mechanizmusokat.
Táblázat 1. táblázat. A négy fő gombaellenes osztály farmakodinamikája és a kapcsolódó rezisztencia mechanizmusok a Candida spp. általában és a C. auris specifikusan.
2.1.1. A négy fő gombaellenes osztály farmakodinamikája. Az azolokkal szembeni rezisztencia mechanizmusai
2.1.1.1.1. MFS és ABC efflux szivattyúk túlexpressziója
Az efflux szivattyúk olyan fehérjék, amelyek komponenseket szállítanak át a sejtmembránon. Némelyikük képes a gyógyszereket a sejten kívülre pumpálni, csökkentve azok koncentrációját és a sejtre gyakorolt hatását. Az effluxszivattyúknak két fő családja van, amelyek részt vesznek a gombaellenes rezisztenciában: Az ATP-kötő kazettás (ABC) és a Major Facilitator Superfamily (MFS) transzporterek. Az effluxszivattyúk fokozott túlexpressziója az egyik legfontosabb rezisztencia mechanizmus az azolokkal szemben a patogén Candida fajokban (Schuetzer-Muehlbauer és mtsai., 2003; Morschhäuser és mtsai., 2007).
A két különböző vizsgálatban szekvenált indiai C. auris törzsek számos olyan gént mutatnak, amelyek ortológok a C. albicans ABC és MFS transzportereivel (Chatterjee és mtsai., 2015; Sharma és mtsai., 2016). Érdekes módon az Izraelben izolált C. auris törzsek egy fluoreszcens szubsztrát (Rhodamine 6G) kiáramlásának mérésével a C. glabrata és a C. haemulonii törzsekhez képest eredendően magas ABC transzporter aktivitást mutattak (Ben-Ami és mtsai., 2017).
A C. albicansben a CDR1 egy ABC efflux pumpát kódoló gén, amely az azolrezisztenciában betöltött szerepéről ismert (Sanglard és mtsai., 1995). A CDR1-gyel homológ gént találtak a C. aurisban. (Rybak és mtsai., 2019). Ugyanez a vizsgálat azt is kimutatta, hogy ennek a génnek a deléciója 64-ről 128-szorosára növelheti a rezisztens törzsek fogékonyságát (Rybak et al., 2019).
2.1.1.2. Pontmutációk az ERG11-ben
Az ergoszterol a gombák kulcsfontosságú membránkomponense. Candida spp. esetében bioszintézisét többek között az ERG11 gén által kódolt Lanoszterol 14-alfa-demetiláz (LD) enzim közvetíti, amely a lanoszterint ergoszterollá alakítja. Az LD az azolok elsődleges célpontja, olyan gombaellenes szereké, amelyek gátolják az enzim működését, és hatékonyan leállítják az ergoszterol bioszintézist, ezáltal károsítva a membrán integritását (Sanglard és mtsai., 1998).
Az ERG11 pontmutációiról kimutatták, hogy csökkentik az azolérzékenységet Candida spp-ben, különösen a 105-165, 266-287 és 405-488 aminosavak között elhelyezkedő három “hot-spot” régióban (Vandeputte és mtsai., 2012).
Érdekes módon, miután 44 indiai C. auris izolátum aminosav-szekvenciáját visszakeresve, 15 miszense mutációt találtak, amikor a C. albicans vad típusú ERG11 szekvenciájához igazították (Chowdhary és mtsai., 2018). E mutációk közül ötöt már társítottak a C. albicans azolrezisztenciájával. E változatok közül kettőt találtak minden, ebben a vizsgálatban vizsgált rezisztens törzsben, nevezetesen Y132F vagy K143R (Chowdhary és mtsai., 2018). Azt is meg lehet jegyezni, hogy ezek a mutációk a korábban tárgyalt első “forró ponton” találhatók.
A kolumbiai C. auris törzsek ERG11 génjének variánsait vizsgáló szűrés ugyanezeket az Y132F és K143R szubsztitúciókat azonosította. E két mutáció S. cerivisiae-ben történő heterológ expresszióját követően az azolok MIC-értékei kétszeres növekedést mutattak a vad típusú C. auris ERG11 gént expresszáló S. cerevisiae törzsekhez képest (Healey és mtsai., 2018).
2.1.1.3. Az S. auris ERG11 génjének heterológ expresszióját követően az azolok MIC-értékei kétszeres növekedést mutattak. ERG11 túlexpresszió
A C. albicansban az ERG11 túlexpresszióját az azolkezeléssel szembeni rezisztenciával is összefüggésbe hozták: A fokozott LD-termelés túlterheli a gombaellenes szerek gátló képességét, így a fehérje a gyógyszeres kezelés ellenére is aktív marad (Lopez-Ribot et al., 1998).
C. aurisban a valós idejű PCR-kísérletek azt mutatták, hogy flukonazol hiányában nem volt különbség az ERG11 expressziójában a flukonazolra érzékeny és a flukonazolrezisztens törzsek között (Chowdhary és mtsai., 2018). A gombaellenes szer jelenlétében az ERG11 expressziója emelkedik a rezisztens törzsekben a fluconazol nélküli kontrollhoz képest (Chowdhary és mtsai., 2018). A gyógyszer ERG11-expresszióra gyakorolt hatását azonban nem vizsgálták érzékeny törzseken. Ezért az ERG11 fluconazol jelenlétében feltételesen megnövekedett expressziója eddig nem bizonyítottan specifikus a rezisztens törzsekre.
2.1.2. Az ekinokandinokkal szembeni rezisztencia mechanizmusai
A béta(1,3)D-glükán a gombák sejtfalának kulcsfontosságú összetevője, amelyet az FKS1 és FKS2 gének, a béta(1,3)D-glükán-szintáz két alegysége kódol. Az echinokandinok gátolják ezt az enzimet, csökkentve a glükánok mennyiségét a sejtfalban (Martins és mtsai., 2011).
A C. albicans és más nem-auris Candida fajokban számos, echinokandin rezisztenciához vezető mutációt találtak az FKS1 és FKS2 ugyanazon két régiójában. Ezért ezeket “hot-spot 1 és 2”-nek (HS1 és HS2) nevezték el. A C. albicans FKS1 génjében ezek a “hot-spotok” a 641-649 és az 1,345-1,365 aminosavak között találhatók (Park és mtsai., 2005). A 38 C. auris törzs megfelelő hot-spot régióinak szekvenálása egy S639F aminosav-szubsztitúció felfedezéséhez vezetett, amely korrelál a pán-ekinokandin rezisztenciával: mind a négy rezisztens törzsben jelen volt, a 34 fogékony törzsben pedig hiányzott. Ez a pozíció a C. auris FKS1-ben a C. albicans 645-ös (szintén szerin) pozíciójához igazodik (Chowdhary és mtsai., 2018). Érdekes módon ez a mutáció a C. albicans FKS1 HS1-hez igazodó régióban található. Más tanulmányok ugyanezen a helyen különböző mutációkat figyeltek meg echinokandin-rezisztens C. auris törzsekben: S639Y és S639P (Rhodes és mtsai., 2018). Ez utóbbiról megerősítették, hogy echinocandin-rezisztenciát okoz in vivo egérmodellben (Kordalewska és mtsai., 2018).
Az FKS2-t szintén egyetlen példányban találták meg a C. auris genomjában (Sharma és mtsai., 2016), de tudomásunk szerint ebben a génben nem találtak echinocandin-rezisztenciával összefüggő mutációt.
2.1.3. Az FKS2 génben nem találtak echinocandin-rezisztenciát. A poliénekkel szembeni rezisztencia mechanizmusai
Amint az 1B. ábrán látható, számos C. auris törzs rezisztens az amfotericin B-vel (AMB) szemben. A Candida fajoknál a membrán szterolösszetételének módosítását emelték ki rezisztencia-mechanizmusként (Haynes és mtsai., 1996; Nolte és mtsai., 1997). A C. albicans esetében az ERG 2, 3, 5, 6 vagy 11 mutációi bizonyították ezt a hatást (Arendrup és Patterson, 2017). Rhodes és munkatársai 27, az Egyesült Királyságból származó C. auris izolátumot vizsgáltak az AMB-vel szembeni csökkent érzékenységet mutató törzsek ezen génjeinek SNP-jeire. A gyógyszerérzékenységben mutatkozó különbségeket magyarázó variánsokat azonban nem találtak (Rhodes és mtsai., 2018).
2.1.4. A flucitozinnal (5-fluorocitozin)
A flucitozin egy nukleozidanalóg, amely gátolja a nukleinsavszintézist. A sejtbe jutás után a flucitozinnak aktiválódnia kell ahhoz, hogy gombaölő hatása legyen. Ehhez az aktiváláshoz többek között a FUR1 gén által kódolt fehérjére van szükség Waldorf és Polak (1983). Nem-auris Candida fajokban kimutatták, hogy a FUR1 mutációi kapcsolatban állnak a flucitozinrezisztenciával (Vandeputte és mtsai., 2012).
Rhodes és munkatársai szekvenáltak egy flucitozinrezisztens C. auris törzset, és a FUR1 génben F211I aminosavcserét figyeltek meg (Rhodes és mtsai., 2018). Ennek a specifikus miszense mutációnak nincs ismert megfelelője más Candida-fajokban, ezért további vizsgálatokra van szükség annak megállapítására, hogy ez a mutáció okozza-e a vizsgált C. auris törzs flucitozinrezisztenciáját (Rhodes és mtsai., 2018). Ezt a gyógyszert azonban kevésbé alkalmazzák, mint más gombaellenes szereket. Emiatt kevesebb vizsgálatot végeztek a C. auris ezzel a vegyülettel szembeni rezisztenciájának jobb megértésére.
Összefoglalva, néhány, korábban Candida fajoknál, például a C. glabrata és a C. albicans esetében felfedezett rezisztencia-mechanizmust a C. auris is bemutatott. Ezek az 1. táblázat utolsó oszlopában vannak felsorolva. A C. auris gombaellenes rezisztenciáját azonban csak részben magyarázzák ezek a korábban leírt rezisztencia-mechanizmusok. Annak érdekében, hogy végül új terápiás szereket tervezhessünk, és általánosabban a betegellátás javítása érdekében további vizsgálatokra van szükség annak érdekében, hogy jobban megértsük a mögöttes mechanizmusokat, amelyek a kivételesen magas MIC-tartományokhoz vezetnek, amelyeket egyes C. auris törzsek (lásd 1B. ábra).
2.2. Biofilm: Kimutatták, hogy számos gombaellenes szer MIC-értéke magasabb a C. auris szesszilis sejtjeiben (akár 4-, 20-, 60-szoros a vorikonazol, az amfotericin B és a micafungin esetében), mint a planktonikus sejtekben (Sherry és mtsai., 2017). Hasonlóképpen, a minimális biofilm-eradikációs koncentrációk 512-szer magasabbnak bizonyultak az echinokandinok és azolok MIC-értékénél (Romera és mtsai., 2019). Ezt a jelenséget korábban a C. albicans esetében is kimutatták (Hawser és Douglas, 1995). Az ezen emelkedett MIC-ért felelős molekuláris mechanizmusok még nagyrészt ismeretlenek a C. auris esetében, de néhány vizsgálat már nyújtott némi betekintést.
MSF és ABC efflux pumpa kódoló géneket találtak felszabályozottnak (2-4-szeres) a szesszilis sejtekben a planktonikus sejtekhez képest (Kean és mtsai., 2018a). Ezzel összhangban a megfelelő fehérjék aktivitása 2-szeresére nőtt. Effluxpumpa-inhibitorokkal kezelve azonban a szesszilis sejtek gombaellenes érzékenysége 12 óra elteltével 4–16-szorosára nőtt, ami arra utal, hogy az effluxpumpa fontos szerepet játszik az ilyen típusú sejtek által a gombaellenes szerekkel szemben mutatott rezisztenciában (Kean és mtsai., 2018a).
A C. albicans esetében ismert, hogy az exopolimer mátrix nem specifikusan megköti a gombaellenes szerek minden osztályát és a sejteken kívül szekvenálja azokat (Nett és mtsai., 2010). Mivel a Candida spp. osztozik egy alapvető poliszacharidprofilon, feltételezték, hogy ez a mechanizmus a C. aurisban is konzerválódhat (Kean és mtsai., 2018a). Ezt később in vivo és in vitro vizsgálatokban is megerősítették (Dominguez és mtsai., 2019).
Noszokomiális perzisztencia
A C. auris kolonizációs és perzisztencia képessége a felületeken kivételes: a C. albicanshoz képest hosszabb ideig képes nedves felületeken perzisztálni (Piedrahita és mtsai., 2017). Emellett a C. parapsilosishoz, egy ismert bőr- és műanyag kolonizálóhoz hasonlóan hosszan tartó anyagcsere-aktivitással rendelkezik a felületeken (Piedrahita és mtsai., 2017; Welsh és mtsai., 2017).
A C. auris felületeken való fokozott túlélését két tanulmányban vizsgálták. Az első azt állította, hogy ez összefügghet a hőmérséklettel és más stresszorokkal szembeni fokozott környezeti stresszel szembeni ellenállással (Kean és mtsai., 2018b). A második feltételezi, hogy ez a biofilm kialakulásának tudható be. Ez azonban még bizonyításra vár, mivel eddig egyetlen biofilmet képző izolátumot sem sikerült környezeti felületekről kinyerni (Ku és mtsai., 2018). Megjegyzendő, hogy ez a két lehetőség nem zárja ki egymást, és a biofilmképződés akár a fokozott stressz-rezisztencia oka is lehet (Ku és mtsai., 2018).
A C. auris nosokomiális környezetben való perzisztenciáját fokozza a kórokozó fertőtlenítési eljárásokkal szembeni rezisztenciája. A NaOCl és a per ecetsav hatékonyságát rozsdamentes acél, polimer (poliészter fedőlemezek) és cellulóz felületeken vizsgáltuk. Mindkét fertőtlenítőszer jelentős hatékonyságot mutatott a C. auris sejtek elpusztítására valamennyi felületen. Néhány életképes sejt azonban megmaradt a NaOCl alkalmazása után a nem porózus felületeken (rozsdamentes acél és poliészter fedőlapok). Valójában a fertőtlenítőszer magasabb koncentrációjára és hosszabb expozíciós időre volt szükség az újranövekedés csökkentéséhez, de még így sem tudták teljesen kiirtani a kórokozót. Például 10 000 ppm NaOCl-koncentráció és 5 perces expozíció a rozsdamentes acélon elegendő volt a telepek jelentős csökkenéséhez. A gazdag táptalajra történő újbóli beoltás után azonban jelentős újranövekedést figyeltek meg (Kean et al., 2018b).
A peracetsav esetében, amely egy magas szintű fertőtlenítőszer, ez az újranövekedés felületfüggő volt, mivel polimer esetében nem volt megfigyelhető újranövekedés, szemben a rozsdamentes acéllal. Ugyanezeket a kísérleteket C. glabrata és C. albicans fajokkal is elvégezték, és hasonló eredményeket kaptak (Kean et al., 2018b).
Ez azt mutatja, hogy a magas szintű fertőtlenítő eljárások nem elegendőek a felület teljes tisztításához, és hogy a felületi fertőtlenítésre vonatkozó, előre meghatározott irányelveket hozzá kell igazítani ezekhez a Candida fajokhoz (Kean et al., 2018b). E fertőtlenítési eljárások végrehajtásakor olyan tényezőket kell figyelembe venni, mint a felületek típusa és az expozíciós idő (Kean et al., 2018b; Ku et al., 2018), nem csak a költségeket és a könnyű alkalmazhatóságot, mint ahogy az gyakran előfordul (Ku et al., 2018).
A CDC két vizsgálat eredményei alapján (Cadnum et al., 2017; Rutala et al., 2019) a Clostridioides difficile spórák ellen hatékony fertőtlenítőszerek használatát javasolja. Ha ez nem lehetséges, olyan alternatívákat javasolnak, mint a 0,5-1,4%-os hidrogén-peroxid vagy izopropil- és/vagy etil-alkohollal kiegészített kvaterner ammóniumvegyületek2. Végül az ultraibolya-C fény is érdekes jelölt lehet a felületek fertőtlenítésére. Megfelelő expozíciós idő és távolság esetén igen hatásosnak bizonyult a C. auris kolóniák elpusztításában. További vizsgálatokra lenne azonban szükség, mielőtt ilyen módszereket alkalmaznának kórházi környezetben (de Groot és mtsai., 2019).
Következtetés
A C. auris patogén és virulens képességei mélységesen aggasztóak. Különösen, mivel a járványkitörések egymástól függetlenül fordultak elő a világ különböző régióiban, és hogy a kapcsolódó izolátumok csökkent érzékenységet mutattak a betegek kezelésében leggyakrabban használt gombaellenes gyógyszerekkel szemben (lásd az 1. ábrát).
A C. auris csökkent gombaellenes érzékenységének magyarázatára a kutatók felhasználták a más Candida-fajokról, különösen a C. albicansről már rendelkezésre álló bővített ismereteket. Ennek eredményeként kiemelték a C. auris néhány rezisztencia-mechanizmusát (lásd az 1. táblázatot). Pontosabban az ERG11 két pontmutációja és a Cdr1 ABC-transzporter túlexpressziója bizonyítottan csökkenti a flukonazolérzékenységet. Továbbá az FKS1-ben található aminosav szubsztitúcióról bebizonyosodott, hogy csökkenti a C. auris érzékenységét az echinocandinokkal szemben, amely rendszerint az e kórokozó elleni kezeléshez választott gyógyszer (Bidaud és mtsai., 2018). Végül egy flucitozinrezisztens C. auris törzsben azonosítottak egy mutációt a FUR1-ben, de még nem sikerült bizonyítani, hogy ez a csökkent érzékenység oka. A biofilmet önmagában rezisztencia-mechanizmusnak tartják, mivel kimutatták, hogy csökkenti a gyógyszerérzékenységet. További kutatásokra van azonban még szükség az ebben a növekedési formában lejátszódó folyamatok egész sorának leírásához. Fontos megjegyezni, hogy a biofilm olyan összetett struktúra, amely továbbra is kevéssé ismert és nehezen vizsgálható, még olyan jól ismert fajok esetében is, mint a C. albicans.
A C. auris rezisztenciális tulajdonságai a nosocomiális fertőzésekre való hajlamhoz kapcsolódnak. A különböző nosokomiális felületeken való megtapadásra és a fertőtlenítés túlélésére való képessége kritikus terjedési tényezők. A többféle felület jelenléte kihívást jelent a klinikai intézmények számára, mivel a standard fertőtlenítési eljárások nem hatékonyak és nem alkalmazkodnak az egyes típusokhoz. Ez a probléma a témával kapcsolatos elégtelen kutatásokból is adódik. Emellett a C. auris fertőtlenítőszer-rezisztencia hátterében álló mechanizmusok jobb megértése segítene a higiéniai protokollok javításában és a jövőbeni nosocomiális járványkitörések elkerülésében.
A szerzők hozzájárulása
FC, AG és LJ egyenlő arányban vettek részt az áttekintés szerkesztésében. AC felügyelte és részt vett e felülvizsgálat szerkesztésében.
Érdekütközés
A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.
Köszönet
Köszönjük Clara Heimannak mint angol anyanyelvűnek, hogy átdolgozta kéziratunkat.
Lábjegyzetek
1. ^CDC (2019). Gombaellenes érzékenység vizsgálata és értelmezése. Elérhető online a következő címen: https://www.cdc.gov/fungal/candida-auris/c-auris-antifungal.html (hozzáférés: 2019. április 29.).
2. ^CDC (2018). Fertőzésmegelőzés és -ellenőrzés a Candida auris esetében. Elérhető online a következő címen: https://www.cdc.gov/fungal/candida-auris/c-auris-infection-control.html (hozzáférés: 2019. november 12.).
Abdalhamid, B., Almaghrabi, R., Althawadi, S., and Omrani, A. (2018). Candida auris fertőzések első jelentése Szaúd-Arábiából. J. Infect. Public Health 11, 598-599. doi: 10.1016/j.jiph.2018.05.010
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Adam, R. D., Revathi, G., Okinda, N., Fontaine, M., Shah, J., Kagotho, E., et al. (2019). A Candida auris fungémia elemzése egyetlen kenyai intézményben. Int. J. Infect. Dis. 85, 182-187. doi: 10.1016/j.ijid.2019.06.001
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Adams, E., Quinn, M., Tsay, S., Poirot, E., Chaturvedi, S., Southwick, K., et al. (2018). Candida auris az egészségügyi intézményekben, New York, USA, 2013-2017. Emerg. infect. Dis. 24, 1816-1824. doi: 10.3201/eid2410.180649
CrossRef Full Text | Google Scholar
Arendrup, M. C., and Patterson, T. F. (2017). Multidrog-rezisztens candida: epidemiológia, molekuláris mechanizmusok és kezelés. J. Infect. Dis. 216, S445-S451. doi: 10.1093/infdis/jix131
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Barantsevich, N. E., Orlova, O. E., Shlyakhto, E. V., Johnson, E. M., Woodford, N., Lass-Floerl, C., et al. (2019). A Candida auris megjelenése Oroszországban. J. Hosp. Infect. 102, 445-448. doi: 10.1016/j.jhin.2019.02.02.021
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Belkin, A., Gazit, Z., Keller, N., Ben-Ami, R., Wieder-Finesod, A., Novikov, A., et al. (2018). Nosokomiális átvitelhez vezető Candida auris fertőzés, Izrael, 2017. Emerg. infect. Dis. 24, 801-804. doi: 10.3201/eid2404.171715
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ben-Ami, R., Berman, J., Novikov, A., Bash, E., Shachor-Meyouhas, Y., Zakin, S., et al. (2017). Multidrog-rezisztens Candida haemulonii és C. auris, Tel Aviv, Izrael. Emerg. infect. Dis. 23, 195-203. doi: 10.3201/eid2302.161486
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bidaud, A. L., Chowdhary, A., and Dannaoui, E. (2018). Candida auris: egy feltörekvő gyógyszerrezisztens élesztőgomba – Egy mini-áttekintés. J. Mycol. Méd. 28, 568-573. doi: 10.1016/j.mycmed.2018.06.007
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Biswal, M., Rudramurthy, S. M., Jain, N., Shamanth, A. S., Sharma, D., Jain, K., et al. (2017). A Candida auris fertőzés lehetséges kitörésének megfékezése: több beavatkozás tanulságai. J. Hosp. Infect. 97, 363-370. doi: 10.1016/j.jhin.2017.09.009
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Borman, A. M., Szekely, A., and Johnson, E. M. (2016). Az újonnan megjelenő Candida auris kórokozó és más kulcsfontosságú patogén Candida fajok egyesült királyságbeli izolátumainak összehasonlító patogenitása. mSphere 1:e00189-16. doi: 10.1128/mSphere.00189-16.
CrossRef Full Text | Google Scholar
Cadnum, J. L., Shaikh, A. A., Piedrahita, C. T., Sankar, T., Jencson, A. L., Larkin, E. L., et al. (2017). Fertőtlenítőszerek hatékonysága Candida auris és más Candida fajok ellen. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 38, 1240-1243. doi: 10.1017/ice.2017.162
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chatterjee, S., Alampalli, S. V., Nageshan, R. K., Chettiar, S. T., Joshi, S., and Tatu, U. S. (2015). Egy gyakran tévesen diagnosztizált, multidrog-rezisztens Candida auris kórokozó genomjának tervezete. BMC Genomics 16:686. doi: 10.1186/s12864-015-1863-z
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chow, N. A., Gade, L., Tsay, S. V., Forsberg, K., Greenko, J. A., Southwick, K. L., et al. (2018). A multidrog-rezisztens Candida auris többszöri behurcolása és későbbi terjedése az Egyesült Államokban: molekuláris epidemiológiai felmérés. Lancet Infect. Dis. 18, 1377-1384. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30597-8
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Chowdhary, A., Prakash, A., Sharma, C., Kordalewska, M., Kumar, A., Sarma, S., et al. (2018). Indiában 350 Candida auris izolátum (2009-17) gombaellenes érzékenységi mintázatának multicentrikus vizsgálata: az ERG11 és FKS1 gének szerepe az azol- és echinokandin-rezisztenciában. J. Antimicrob. Chemother. 73, 891-899. doi: 10.1093/jac/dkx480
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
de Groot, T., Chowdhary, A., Meis, J. F., and Voss, A. (2019). A Candida auris elpusztítása UV-C által: az expozíciós idő és a távolság jelentősége. Mycoses 62, 408-412. doi: 10.1111/myc.12903
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Desoubeaux, G., Bailly, E., Guillaume, C., De Kyvon, M.-A., Tellier, A.-C., Morange, V., et al. (2018). Candida auris a kortárs mikológiai laboratóriumokban: néhány gyakorlati trükk a megbízható azonosításához egy friss francia tapasztalat szerint. J. Mycol. Med. 28, 407-410. doi: 10.1016/j.mycmed.2018.02.011
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Dominguez, E. G., Zarnowski, R., Choy, H. L., Zhao, M., Sanchez, H., Nett, J. E., et al. (2019). A biofilmmátrix poliszacharidok konzervált szerepe a Candida auris gyógyszerrezisztenciájában. mSphere 4:e00680-18. doi: 10.1128/mSphereDirect.00680-18.
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Escandón, P., Chow, N. A., Caceres, D. H., Gade, L., Berkow, E. L., Armstrong, P., et al. (2019). A Candida auris molekuláris epidemiológiája Kolumbiában nagymértékben összefüggő, országos kolonizációt tár fel az amfotericin B-rezisztencia regionális mintázataival. Clin. Infect. Dis. 68, 15-21. doi: 10.1093/cid/ciy411
CrossRef Full Text | Google Scholar
Eyre, D. W., Sheppard, A. E., Madder, H., Moir, I., Moroney, R., Quan, T. P., et al. (2018). Egy Candida auris járvány kitörése és annak ellenőrzése egy intenzív ellátási környezetben. N. Engl. J. Med. 379, 1322-1331. doi: 10.1056/NEJMoa1714373
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Fakhim, H., Vaezi, A., Dannaoui, E., Chowdhary, A., Nasiry, D., Faeli, L., et al. (2018). A Candida auris összehasonlító virulenciája a Candida haemulonii, Candida glabrata és Candida albicans vírusokkal egérmodellben. Mycoses 61, 377-382. doi: 10.1111/myc.12754
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Hawser, S. P., and Douglas, L. J. (1995). Candida albicans biofilmek rezisztenciája gombaellenes szerekkel szemben in vitro. Antimicrob. Agents Chemother. 39, 2128-2131. doi: 10.1128/AAC.39.9.2128
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Haynes, M. P., Chong, P. L.-G., Buckley, H. R., and Pieringer, R. A. (1996). Az amfotericin B molekuláris hatásának fluoreszcencia-vizsgálatai fogékony és rezisztens gombasejteken. Biochemistry 35, 7983-7992. doi: 10.1021/bi952910c
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Healey, K. R., Kordalewska, M., Ortigosa, C. J., Singh, A., Berrío, I., Chowdhary, A., et al. (2018). A Candida auris izolátumokban azonosított korlátozott ERG11 mutációk közvetlenül hozzájárulnak a csökkent azolérzékenységhez. Antimicrob. Agents Chemother. 62, e01427-18. doi: 10.1128/AAC.01427-18
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Jackson, B. R., Chow, N., Forsberg, K., Litvintseva, A. P., Lockhart, S. R., Welsh, R., et al. (2019). Egy faj eredetéről: mi magyarázhatja a Candida auris felemelkedését? J. Fungi 5:E58. doi: 10.3390/jof5030058
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kean, R., Delaney, C., Sherry, L., Borman, A., Johnson, E. M., Richardson, M. D., et al. (2018a). A Candida auris transzkriptom összeszerelése és profilozása új betekintést enged a biofilm által közvetített rezisztenciába. mSphere 3:e00334-18. doi: 10.1128/mSphere.00334-18
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kean, R., Sherry, L., Townsend, E., McKloud, E., Short, B., Akinbobola, A., et al. (2018b). A felületi fertőtlenítés kihívásai a Candida auris számára: egy in vitro vizsgálat. J. Hosp. Infect. 98, 433-436. doi: 10.1016/j.jhin.2017.11.015
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kenters, N., Kiernan, M., Chowdhary, A., Denning, D. W., Pemán, J., Saris, K., et al. (2019). A Candida auris elleni védekezés az egészségügyi intézményekben. Egy ISAC szakértői találkozó eredménye. Int. J. Antimicrob. Agents 54, 400-406. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2019.08.013
CrossRef Full Text | Google Scholar
Kordalewska, M., Lee, A., Park, S., Berrio, I., Chowdhary, A., Zhao, Y., et al. (2018). Az echinokandin rezisztencia megértése az újonnan megjelenő Candida auris kórokozóban. Antimicrob. Agents Chemother. 62:e00238-18. doi: 10.1128/AAC.00238-18
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Krishnasamy, L., Krishnakumar, S., Kumaramanickavel, G., and Saikumar, C. (2018). A Candida fajok gombaellenes gyógyszerrezisztenciájának molekuláris mechanizmusai. J. Clin. Diagn. Res. 12, DE01-DE06. doi: 10.7860/JCDR/2018/36218.11961
CrossRef Full Text | Google Scholar
Ku, T. S. N., Walraven, C. J., and Lee, S. A. (2018). Candida auris: fertőtlenítőszerek és következményei a fertőzésellenőrzésre. Front. Microbiol. 9:726. doi: 10.3389/fmicb.2018.00726
CrossRef Full Text | Google Scholar
Leach, L., Russell, A., Zhu, Y., Chaturvedi, S., and Chaturvedi, V. (2019). Gyors és automatizált, mintától eredményig tartó Candida auris valós idejű PCR-teszt felügyeleti minták nagy áteresztőképességű vizsgálatához a BD MAX™ nyitott rendszerrel. J. Clin. Microbiol. 57:e00630-19. doi: 10.1128/JCM.00630-19
CrossRef Full Text | Google Scholar
Lesho, E. P., Bronstein, M. Z., McGann, P., Stam, J., Kwak, Y., Maybank, R., et al. (2018). A Candida auris behozatala, mérséklése és genomikai epidemiológiája egy nagy oktatókórházban. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 39, 53-57. doi: 10.1017/ice.2017.231
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lockhart, S. R., Etienne, K. A., Vallabhaneni, S., Farooqi, J., Chowdhary, A., Govender, N. P., et al. (2017). A multidrog-rezisztens Candida auris egyidejű megjelenése 3 kontinensen, amelyet teljes genom szekvenálással és epidemiológiai elemzésekkel igazoltak. Clin. Infect. Dis. 64, 134-140. doi: 10.1093/cid/ciw691
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lopez-Ribot, J. L., McAtee, R. K., Lee, L. N., Kirkpatrick, W. R., White, T. C., Sanglard, D., et al. (1998). Különböző génexpressziós mintázatok, amelyek a flukonazol rezisztencia kialakulásához kapcsolódnak humán immunhiány vírussal fertőzött, oropharyngeális candidiasisban szenvedő betegek sorozatos Candida albicans izolátumaiban. Antimicrob. Agents Chemother. 42, 2932-2937. doi: 10.1128/AAC.42.11.2932
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Martins, I. M., Cortés, J. C. G., Muñoz, J., Moreno, M. B., Ramos, M., Clemente-Ramos, J. A., et al. (2011). Három specifikus béta(1,3)glükán-szintáz inhibitorcsalád differenciális aktivitása vad típusú és rezisztens hasadóélesztő törzsekben. J. Biol. Chem. 286, 3484-3496. doi: 10.1074/jbc.M110.174300
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Mayor, S. (2018). A Candida auris járvány kitörése az újrafelhasználható hónaljhőmérséklet-szondákhoz kapcsolódott, derül ki a tanulmányból. BMJ 363:k4133. doi: 10.1136/bmj.k4133
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Morschhäuser, J., Barker, K. S., Liu, T. T., Bla-Warmuth, J., Homayouni, R., and Rogers, P. D. (2007). A Mrr1p transzkripciós faktor szabályozza az MDR1 efflux pumpa expresszióját és közvetíti a Candida albicans multidrog rezisztenciáját. PLoS Pathog. 3:e164. doi: 10.1371/journal.ppat.0030164
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Nett, J. E., Crawford, K., Marchillo, K., and Andes, D. R. (2010). Az Fks1p és a mátrix glükán szerepe a Candida albicans biofilm rezisztenciájában egy echinokandin, pirimidin és polién ellen. Antimicrob. Agents Chemother. 54, 3505-3508. doi: 10.1128/AAC.00227-10
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Nolte, F. S., Parkinson, T., Falconer, D. J., Dix, S., Williams, J., Gilmore, C., et al. (1997). Flukonazol- és amfotericin B-rezisztens Candida albicans izolálása és jellemzése két leukémiás beteg véréből. Antimicrob. Agents Chemother. 41, 196-199. doi: 10.1128/AAC.41.1.196
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
O’Connor, C., Bicanic, T., Dave, J., Evans, T. J., Moxey, P., Adamu, U., et al. (2019). Candida auris kitörés egy érsebészeti osztályon – egy várt kórokozó váratlan érkezése. J. Hosp. Infect. 103, 106-108. doi: 10.1016/j.jhin.2019.06.002
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Osei Sekyere, J. (2018). Candida auris: szisztematikus áttekintés és metaanalízis egy újonnan megjelenő multidrog-rezisztens kórokozó aktuális frissítéseiről. MicrobiologyOpen 7:e00578. doi: 10.1002/mbo3.578
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Park, J. Y., Bradley, N., Brooks, S., Burney, S., and Wassner, C. (2019). Candida auris fungémiás betegek kezelése a Brooklyn, New York, USA, közösségi kórházban, 2016-20181. Emerg. infect. Dis. 25, 601-602. doi: 10.3201/eid2503.180927
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Park, S., Kelly, R., Kahn, J. N., Robles, J., Hsu, M.-J., Register, E., et al. (2005). Az echinokandin célpont Fks1p specifikus szubsztitúciói felelősek a ritka laboratóriumi és klinikai Candida sp. izolátumok csökkent érzékenységéért. Antimicrob. Agents Chemother. 49, 3264-3273. doi: 10.1128/AAC.49.8.3264-3273.2005
CrossRef Full Text | Google Scholar
Parra-Giraldo, C. M., Valderrama, S. L., Cortes-Fraile, G., Garzón, J. R., Ariza, B. E., Morio, F., et al. (2018). Első jelentés a Candida auris sporadikus eseteiről Kolumbiában. Int. J. Infect. Dis. 69, 63-67. doi: 10.1016/j.ijid.2018.01.034
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pemán, J., Cantón, E., and Espinel-Ingroff, A. (2009). Gombaellenes gyógyszerekkel szembeni rezisztencia mechanizmusai. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 7, 453-460. doi: 10.1586/eri.09.18
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Piedrahita, C. T., Cadnum, J. L., Jencson, A. L., Shaikh, A. A., Ghannoum, M. A., and Donskey, C. J. (2017). Az egészségügyi intézményekben található környezeti felületek a Candida auris és más Candida fajok átvitelének potenciális forrásai. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 38, 1107-1109. doi: 10.1017/ice.2017.127
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rhodes, J., Abdolrasouli, A., Farrer, R. A., Cuomo, C. A., Aanensen, D. M., Armstrong-James, D., et al. (2018). A Candida auris újonnan megjelenő humán gombakórokozó brit járványkitörésének genomikai epidemiológiája. Emerg. Microbes Infect. 7:43. doi: 10.1101/201343
CrossRef Full Text | Google Scholar
Romera, D., Aguilera-Correa, J. J., Gadea, I., Viñuela-Sandoval, L., García-Rodríguez, J., and Esteban, J. (2019). Candida auris: a planktonikus és biofilmes érzékenység összehasonlítása a gombaellenes gyógyszerekkel szemben. J. Med. Microbiol. 68, 1353-1358. doi: 10.1099/jmm.0.001036
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ruiz-Gaitán, A., Martínez, H., Moret, A. M., Calabuig, E., Tasias, M., Alastruey-Izquierdo, A., et al. (2019a). A Candida auris kimutatása és kezelése járványhelyzetben: az új faj általi kolonizáció és candidémia kialakulásának kockázati tényezői kritikusan beteg betegeknél. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 17, 295-305. doi: 10.1080/14787210.2019.1592675
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ruiz-Gaitán, A., Moret, A. M., Tasias-Pitarch, M., Aleixandre-López, A. I., Martínez-Morel, H., Calabuig, E., et al. (2018). Candida auris okozta járvány kitörése elhúzódó kolonizációval és candidaemiával egy európai tercier kórházban. Mycoses 61, 498-505. doi: 10.1111/myc.12781
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ruiz-Gaitán, A. C., Cantón, E., Fernández-Rivero, M. E., Ramírez, P., and Pemán, J. (2019b). A Candida auris kitörése Spanyolországban: a gombaellenes aktivitás összehasonlítása három módszerrel a publikált adatokkal. Int. J. Antimicrob. Agents 53, 541-546. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2019.02.005
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rutala, W. A., Kanamori, H., Gergen, M. F., Sickbert-Bennett, E. E., and Weber, D. J. (2019). A Candida auris és a Candida albicans érzékenysége 21 egészségügyi intézményekben használt csíraölő szerrel szemben. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 40, 380-382. doi: 10.1017/ice.2019.1
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rybak, J. M., Doorley, L. A., Nishimoto, A. T., Barker, K. S., Palmer, G. E., and Rogers, P. D. (2019). A triazol-rezisztencia megszüntetése a CDR1 deléciójával a Candida auris egy klinikai izolátumában. Antimicrob. Agents Chemother. 63, e00057-19. doi: 10.1128/AAC.00057-19
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sana, F., Hussain, W., Zaman, G., Satti, L., Khurshid, U., and Khadim, M. T. (2019). Candida auris kitörési jelentés Pakisztánból: a fertőzésellenőrzés sikertörténete egy tercier kórház intenzív osztályán. J. Hosp. Infect. 103, 108-110. doi: 10.1016/j.jhin.2019.06.011
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sanglard, D., Coste, A., and Ferrari, S. (2009). Gomba kórokozók gombaellenes gyógyszerrezisztencia mechanizmusai a transzkripciós génszabályozás szempontjából. FEMS Yeast Res. 9, 1029-1050. doi: 10.1111/j.1567-1364.2009.00578.x
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sanglard, D., Ischer, F., Koymans, L., and Bille, J. (1998). Az azol-rezisztens Candida albicans klinikai izolátumokból származó citokróm P-450 lanoszterol 14-demetiláz (CYP51a1) aminosav-helyettesítések hozzájárulnak az azol gombaölő szerekkel szembeni rezisztenciához. Antimicrob. Agents Chemother. 42, 241-253.
Google Scholar
Sanglard, D., Kuchler, K., Ischer, F., Pagani, J. L., Monod, M., and Bille, J. (1995). Az AIDS-betegekből származó Candida albicans izolátumokban az azolos gombaellenes szerekkel szembeni rezisztencia mechanizmusai specifikus multidrog-transzportereket foglalnak magukban. Antimicrob. Agents Chemother. 39, 2378-2386. doi: 10.1128/AAC.39.11.2378
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sayeed, M. A., Farooqi, J., Jabeen, K., Awan, S., and Mahmood, S. F. (2019). A Candida auris klinikai spektruma és a kimenetelét befolyásoló tényezők: egy pakisztáni egyközpontú vizsgálat. BMC Infect. Dis. 19:384. doi: 10.1186/s12879-019-3999-y
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Schelenz, S., Hagen, F., Rhodes, J. L., Abdolrasouli, A., Chowdhary, A., Hall, A., et al. (2016). A globálisan elterjedt Candida auris első kórházi kitörése egy európai kórházban. Antimicrob. Resist. Infect. Control 5:35. doi: 10.1186/s13756-016-0132-5
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Schuetzer-Muehlbauer, M., Willinger, B., Egner, R., Ecker, G., and Kuchler, K. (2003). Az élesztőben funkcionálisan expresszált Candida albicans ABC efflux pumpák által közvetített gombaellenes rezisztencia visszafordítása. Int. J. Antimicrob. Agents 22, 291-300. doi: 10.1016/S0924-8579(03)00213-9
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sexton, D. J., Kordalewska, M., Bentz, M. L., Welsh, R. M., Perlin, D. S., and Litvintseva, A. P. (2018). A Candida auris emergens gombakórokozó közvetlen kimutatása klinikai bőrtamponokból SYBR green alapú kvantitatív PCR-teszttel. J. Clin. Microbiol. 56:e01337-18. doi: 10.1128/JCM.01337-18
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sharma, C., Kumar, N., Pandey, R., Meis, J. F., and Chowdhary, A. (2016). Az Indiában feltörekvő multidrog-rezisztens Candida auris izolátumok teljes genomszekvenálása alacsony genetikai variációt mutat. New Microbes New Infect. 13, 77-82. doi: 10.1016/j.nmni.2016.07.003
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sherry, L., Ramage, G., Kean, R., Borman, A., Johnson, E. M., Richardson, M. D., et al. (2017). Az erősen virulens, multidrog-rezisztens Candida auris biofilmképző képessége. Emerg. Infect. Dis. 23, 328-331. doi: 10.3201/eid2302.161320
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Vandeputte, P., Ferrari, S., and Coste, A. T. (2012). Gombaellenes rezisztencia és új stratégiák a gombás fertőzések elleni védekezésre. Int. J. Microbiol. 2012:713687. doi: 10.1155/2012/713687
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Waldorf, A. R., and Polak, A. (1983). Az 5-fluorocitozin hatásmechanizmusai. Antimicrob. Agents Chemother. 23, 79-85. doi: 10.1128/AAC.23.1.79
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wang, X., Bing, J., Zheng, Q., Zhang, F., Liu, J., Yue, H., et al. (2018). A Candida auris első izolátuma Kínában: klinikai és biológiai szempontok. Emerging Microbes & Infections 7, 1-9. doi: 10.1038/s41426-018-0095-0
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Welsh, R. M., Bentz, M. L., Shams, A., Houston, H., Lyons, A., Rose, L. J., et al. (2017). Az újonnan megjelenő multidrog-rezisztens Candida auris patogén élesztőgomba túlélése, perzisztenciája és izolálása egy műanyag egészségügyi felületen. J. Clin. Microbiol. 55, 2996-3005. doi: 10.1128/JCM.00921-17
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Leave a Reply