Atlas de histología vegetal y animal

Los enterocitos son células columnares que forman la mayor parte del epitelio del intestino (Figuras 1 y 2). Son más abundantes en el intestino delgado que en el intestino grueso y el apéndice. En el intestino delgado, la cantidad de enterocitos es de aproximadamente el 80 % del total de enterocitos del intestino. La función principal de los enterocitos es absorber moléculas del lumen intestinal y transportarlas al tejido conectivo interno y a los vasos sanguíneos. Es de notar que el epitelio intestinal es la mayor superficie del cuerpo en contacto con el ambiente externo (el lumen del intestino es externo a los tejidos del cuerpo).

Morfología

Los enterocitos tienen microvellosidades en la superficie apical (libre) (Figura 3), muchas mitocondrias en la parte basal y un aparato de Golgi y un retículo endoplásmico bien desarrollados. La integridad mecánica del epitelio intestinal, es decir, la cohesión entre los enterocitos y la ausencia de pasos intercelulares, depende de los complejos de adhesión celular entre los enterocitos adyacentes. Hay uniones estrechas y uniones adherentes cerca del dominio apical del enterocito. Los desmosomas se encuentran en las membranas latero-basales. En las membranas latero-basales también se observan uniones en hueco. Los hemidesmosomas se encuentran en la membrana basal de los enterocitos anclando la célula a la membrana basal.

Los enterocitos tienen dos dominios: apical y basolateral. Por ello son células polarizadas. La polarización se produce por la actividad de un citoesqueleto bien organizado y un tráfico vesicular bien desarrollado que distribuye moléculas diferencialmente entre ambos dominios. Las uniones estrechas impiden la difusión lateral de las moléculas entre ambos dominios, ayudando así a mantener la polaridad. Los enterocitos muestran una microvila altamente empaquetada en el dominio apical, que aumenta la superficie de la membrana unas 100 veces (Figura 3). En las membranas apicales, hay muchos transportadores que son las puertas para que las moléculas resultantes de la digestión entren en el enterocito. En las membranas basolaterales hay otros transportadores para que estas moléculas salgan del enterocito y lleguen a los vasos sanguíneos. Esta distribución segregada de los receptores se genera por el tráfico vesicular.

Ciclo vital

La luz del intestino está llena de moléculas potencialmente tóxicas para los enterocitos. En lugar de reparar cada insulto, los enterocitos dañados y viejos mueren por apoptosis, son extruidos de la capa epitelial y reemplazados continuamente por otros nuevos. La mucosa del intestino delgado está muy plegada y forma muchas evaginaciones o vellosidades e invaginaciones o glándulas, conocidas como criptas de Lieberkühn. En el intestino grueso hay criptas de Lieberkühn. El ciclo vital de los enterocitos comienza en la parte inferior de las glándulas de Lieberkühn y termina en las puntas de las vellosidades del intestino delgado o en la superficie epitelial del intestino grueso. La vida de un enterocito dura entre 2 y 5 días. En los seres humanos el epitelio intestinal se renueva cada 4 o 5 días.

Los enterocitos se diferencian de las células madre adultas que se encuentran en el fondo de las glándulas de Lieberkühn (Figura 4). Inicialmente, las células madre adultas se convierten en células amplificadoras transitorias (células progenitoras), que se encuentran un poco más lejos del nicho de las células madre adultas. Las células amplificadoras transitorias se dividen de 4 a 6 veces para aumentar la población progenitora y luego se diferencian en la variedad de tipos celulares que se encuentran en el epitelio intestinal. La mayoría de ellas se convierten en enterocitos, pero también en células globulares, células M y otros tipos celulares. Los nuevos enterocitos se desplazan progresivamente hacia las puntas de las vellosidades o hacia la superficie epitelial luminal. Una vez que alcanzan estas posiciones, mueren y son extruidos del epitelio. La extrusión implica tanto la presión mecánica como la pérdida de la conexión de adhesión con las células vecinas. Algunas células mueren por apoptosis y luego son expulsadas del epitelio. No se sabe cuál es el mecanismo de desplazamiento de los enterocitos desde las glándulas hasta la superficie epitelial. Los componentes moleculares de la lámina basal son diferentes a lo largo del recorrido de los enterocitos, y se piensa que puede contribuir al movimiento. También se ha pensado que la dieta interviene en la dinámica de la vida de los enterocitos.

Funciones

Digestión

La función principal de los enterocitos es absorber los nutrientes tras la digestión estomacal y enzimática de los alimentos. Los enterocitos pueden utilizar como suministro de energía el glutamato y la glutamina, así como los ácidos grasos y la glucosa. Esto es curioso porque todo tipo de nutrientes pasan por los enterocitos. También ayudan a la digestión segregando enzimas que degradan péptidos y disacáridos. El glicocálix del dominio apical de los enterocitos forma una capa de unos 400 a 500 nm de grosor, a veces incluso de 1 µm. Algunas enzimas que participan en la digestión están ancladas a este glicocálix. Así, los enterocitos no sólo seleccionan y captan las sustancias de la digestión, sino que también procesan algunas de ellas. En realidad, se dice que hay dos fases de digestión, una que ocurre en el lumen del intestino, llevada a cabo por las enzimas pancreáticas, y otra en la superficie de los enterocitos, realizada por otras enzimas digestivas. La mayor parte de la absorción de nutrientes la realizan los enterocitos del intestino delgado, mientras que los del intestino grueso absorben principalmente agua. Además, de las puntas de las microvellosidades se liberan pequeñas vesículas que contienen enzimas como las fosfatasas, que pueden tener una función de defensa contra los patógenos.

Las sustancias resultantes de la digestión tienen que atravesar el epitelio intestinal para llegar al torrente sanguíneo. Puede hacerlo por varias vías: transcelular, endocitosis/transcitosis y paracelular.

Transcelular. La mayoría de las moléculas atraviesan la capa epitelial del intestino pasando por los enterocitos. Primero cruzando la membrana apical y luego la basolateral. Las moléculas pueden moverse por difusión pasiva libre, difusión pasiva facilitada o transporte activo. En la difusión pasiva libre, las moléculas atraviesan las membranas sin ninguna ayuda, mientras que en el transporte facilitado y activo, las moléculas necesitan ser reconocidas por transportadores específicos insertados en las membranas. El agua, el etanol y muchos lípidos atraviesan los enterocitos por difusión pasiva libre. La glucosa, algunos lípidos y los aminoácidos entran en los enterocitos por transporte pasivo facilitado o por transporte activo.

El dominio apical de la célula lleva un conjunto de proteínas para la absorción de sustancias, mientras que las membranas latero-basales tienen otros transportadores transmembrana para sacar las moléculas del enterocito.

La capacidad de absorción depende de la etapa de diferenciación del enterocito, lo que implica un número de bombas de membrana de sodio, más abundantes a medida que los enterocitos se alejan de la profundidad de las criptas. Así, la mayor parte de la absorción de azúcares y aminoácidos se realiza en el tercio superior de las vellosidades del intestino delgado y cerca de la superficie del intestino grueso. Por ejemplo, la actividad de la hidrolasa aumenta a medida que los enterocitos se alejan de los nichos de células madre (partes profundas de las criptas).

La absorción de la glucosa es un ejemplo de mecanismo de absorción típico. La glucosa atraviesa la membrana apical del enterocito por cotransporte acoplado a un gradiente de sodio. Este gradiente es generado por las bombas de sodio/potasio, y puede entrar la glucosa en el enterocito contra el gradiente de concentración de glucosa. El transportador sódico de glucosa (SGLT) permite este cotransporte. Por otro lado, en las membranas laterobasales se encuentra el transportador GLUT2, que transloca la glucosa del citoplasma al espacio intercelular. Así, el SGLT aumenta la concentración de glucosa en el citoplasma del enterocito y el GLUT2 permite que la glucosa escape hacia los vasos sanguíneos. La localización precisa de los dos transportadores produce un flujo de glucosa a través de los enterocitos, desde la luz del intestino hasta los vasos sanguíneos.

La grasa se encuentra entre las sustancias más energéticas, además de ser necesaria para las membranas celulares. La mayor parte de la grasa de las comidas que se incorpora desde el intestino está en forma de triacilglicerol, aunque también se pueden absorber otros tipos, como el colesterol. En primer lugar, las enzimas pancreáticas degradan la grasa de la comida en la luz del intestino y los triacilgliceroles se convierten en ácidos grasos y monoacilgliceroles (Figura 5). Estas moléculas, junto con el colesterol, las vitaminas liposolubles y los fosfolípidos, forman micelas, que son pequeñas gotas de lípidos solubles en agua gracias a los ácidos biliares. Las micelas atraviesan libremente la membrana apical del enterocito. Los transportadores CD36 y FABP (fatty acid binding protein) s 3 hacen posible que algunas sustancias grasas atraviesen la membrana apical del enterocito mediante un transporte pasivo facilitado. La mayor parte del transporte de grasas se realiza en forma de micelas, mientras que los transportadores de membrana parecen un sistema sensorial para detectar ácidos grasos s 3con cadenas largas en el intestino. El colesterol, como molécula individual, también puede ser transportado por el transportador NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), que transfiere el colesterol desde el lumen del intestino al citoplasma del enterocito.

Una vez en el enterocito, las grasas se unen a algunas proteínas y se trasladan al retículo endoplásmico, donde se vuelven a sintetizar triacilgliceroles. Se combinan con algunas proteínas para formar prequilomicrones. La proteína ApoB se sintetiza en el retículo endoplásmico. La ApoB, junto con la MTP (proteína de transferencia del microsoma) y los ácidos grasos forman la partícula primordial de la lipoproteína. En el retículo endoplásmico liso, la ApoB es sustituida por la proteína Apo A-IV. Todos estos componentes constituyen los prequilomicrones, que se incluyen en vesículas y se trasladan al aparato de Golgi. Aquí, los prequilomicrones se unen para formar quilomicrones, que se incluyen en vesículas exocíticas y se liberan en el dominio laterobasal del enterocito. De este modo, los quilomicrones pueden llegar a los vasos sanguíneos y linfáticos. Los quilomicrones son lipoproteínas con un cuerpo compuesto principalmente por triacilgliceroles y una cubierta de fosfolípidos, colesterol y apolipoproteínas. Desempeñan un papel importante en el transporte de triacilgliceroles y vitaminas liposolubles.

Fuera del enterocito, los quilomicrones entran en los vasos linfáticos de las vellosidades intestinales, y luego en los plexos linfáticos mientéricos, desde donde pasan a los vasos sanguíneos. Además de los quilomicrones, la grasa también se empaqueta en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que también se exocitan de los enterocitos. La grasa también puede almacenarse en las gotas lipídicas de los enterocitos.

Los enterocitos también obtienen el hierro tras la digestión. El hierro es importante para muchas proteínas, como la hemoglobina, y puede encontrarse en los alimentos como parte de los grupos hemo o unido a la ferritina (en la carne animal) (Figura 6). El hierro procedente de la digestión entra en el organismo a través del transportador DMT1 (transportador de metales divalentes 1) que se encuentra en las membranas apicales de los enterocitos. Los ratones transgénicos que carecen de este transportador desarrollan una anemia grave. El DMT1 es un cotransportador acoplado a un gradiente de protones. El gradiente de protones es generado por la bomba Na+/K+, que también se encuentra en la membrana apical de los enterocitos. El DMT1 transporta Fe2+ pero la mayor parte del hierro de las comidas es la forma Fe3+. La reducción del hierro (Fe3+ a Fe2+) la realiza una enzima reductasa situada en la superficie apical del enterocito. El hierro unido a los grupos hemo parece ser incorporado por endocitosis mediada por receptores. Una vez dentro del enterocito, el grupo hemo se degrada y el hierro puede pasar al citosol.

Cualquiera que sea la vía de entrada, una vez en el citosol, el movimiento del hierro hacia las membranas basolaterales parece estar mediado por proteínas metalochaperonas. En las membranas basolaterales, el hierro es translocado al espacio extracelular por el transportador ferroportina. La ferroportina elimina la forma de Fe2+. Sin embargo, la ferritina es la proteína que transporta el hierro al sistema venoso portal y el hierro debe estar en forma Fe3+. Existen ferrooxidasas en las membranas basolaterales del enterocito que hacen posible la conversión de Fe2+ a Fe3+. El hierro puede almacenarse en el citosol del enterocito unido a la ferritina.

Endocitosis/transcitosis. Las moléculas como las inmunoglobulinas son endocitadas por endocitosis mediada por receptor y transportadas a otros dominios de membrana por transcitosis. En la base de las microvellosidades se forman vesículas que se fusionan posteriormente con los endosomas. A continuación, las inmunoglobulinas se encierran en las vesículas generadas en los endosomas y se dirigen a las membranas del dominio basolateral. De este modo, las inmunoglobulinas escapan a la vía de degradación lisosomal.

Paracelular. El agua y los iones atraviesan el epitelio por la vía paracelular.

Protección

Los enterocitos forman una barrera que rechaza antígenos, moléculas tóxicas y microorganismos, y al mismo tiempo dejan pasar sustancias nutritivas. Los enterocitos están en contacto con muchos microorganismos. Aquellos que son microorganismos residentes en el intestino, pero que pueden ser peligrosos si llegan a los tejidos internos, y aquellos patógenos no residentes que vienen con la comida. La superficie apical de los enterocitos está cubierta por una capa de sustancias mucosas liberadas por las células globulares. Esta capa está compuesta por hidratos de carbono y tiene una densa viscosidad que permite la difusión de moléculas, pero rechaza las células y las moléculas más grandes. Además, las microvellosidades de los enterocitos muestran un glicocáliz bien desarrollado en las puntas apicales de cada microvellosidad, que actúa como barrera física y eléctrica al estar lleno de cargas negativas. Estas microvellosidades dificultan el contacto físico directo entre los microorganismos y la membrana del enterocito. Sin embargo, aunque pasen estas dos barreras, los microorganismos deben superar el mecanismo de transporte de las microvellosidades.

Las mucinas son proteínas altamente glicosiladas que se encuentran en la membrana apical de los enterocitos. Contribuyen al buen desarrollo del glicocáliz. Las mucinas son proteínas transmembrana unidas al citoesqueleto por su dominio citosólico. MUC3, MUC12 y MUC17 son las mucinas más abundantes. Contienen unos 5.000 aminoácidos y su componente de carbohidratos puede extenderse hasta 1 µm desde la superficie celular. Las mucinas forman una barrera física difícil de atravesar por las bacterias.

Los enterocitos son capaces de iniciar y regular los procesos inflamatorios liberando varias quimiocinas y citoquinas. También tienen receptores para estas moléculas. Los enterocitos liberan moléculas proinflamatorias que influyen en las células inmunitarias que se encuentran en la mucosa intestinal.

Otro mecanismo de protección menos conocido es la liberación de vesículas desde la superficie apical de los enterocitos. La actina y la miosina, el aparato motor de las microvellosidades, producen fuerzas mecánicas que arrastran las membranas hacia la punta de cada microvellosidad. La acumulación de membranas termina en forma de vesículas, que se liberan en el lumen intestinal. Estas vesículas contienen una gran cantidad de fosfatasa alcalina que es un potente agente antipatógeno al reducir la toxicidad del lipopolisacárido y la inflamación intestinal. También dificulta la adhesión de las bacterias al epitelio instestinal y disminuye la proliferación de las mismas. Las vesículas liberadas por el enterocito son una forma de enviar moléculas antimicrobianas a zonas alejadas del epitelio.

Bibliografía

Barker N. 2014. Células madre intestinales adultas: impulsores críticos de la homeostasis y la regeneración epitelial. Nature. 15: 19-33.

Giammanco A, Cefalù AB, Noto D, Averna MR. 2015. La fisiopatología de la producción de intestinos de las lipoproteínas. Fronteras en la fisiología. 6: 61.

Knutson MD. 2014. Células madre intestinales adultas: conductores críticos de la homeostasis epitelial y la regeneración. Nature review in molecular cell biology. 15:19-33.

Knutson MD. 2017. Proteínas de transporte de hierro: puertas de entrada de la homeostasis del hierro celular y sistémica. Journal of biological chemistry Nature review in molecular cell biology. 292: 12735-12743.

Shifrin DA, McConell RE, Nambiar R, Higginbotham JN, Coffey RJ, Tyska MJ. 2012. Enterocyte microvillus-derived vesicles detoxify bacterial products and regulate epithelial-microbial interactions. Current biology. 22: 627-631.

Snoeck V, Goddeeries B, Cox E. 2005. The role of enterocytes in the intestinal barrier function and antigen uptake. Microbios e infección. 7: 997-1004.