Bookshelf

Aktionsmekanism

Fenoldopam har en unik verkningsmekanism jämfört med andra antihypertensiva läkemedel: det är en dopamin (D1)-receptoragonist som resulterar i minskat perifert kärlmotstånd, främst i njurarnas kapillärbäddar, och som därmed främjar ökat njurblodflöde, natriuresis och diuresis. Fenoldopam har minimala adrenerga effekter.

Det är viktigt att förstå grunderna i fysiologin hos vaskulära glatta muskelceller och D1-receptoragonismens roll vid svår hypertoni. I artärer består tunica media av glatta muskelceller som aktiveras av olika neurotransmittorer, hormoner och mekaniska störningar. Exempel på endogena stimuli som är ansvariga för att inducera kontraktion av arteriell glatt muskulatur är noradrenalin, angiotensin II, endotelin och tromboxan-A2. Passiv stretching inducerar också kontraktion av arteriell glatt muskulatur och kan vara av betydelse när man beskriver autoregleringen av blodtrycket. När ett endogent stimulus verkar på en vaskulär glattmuskelcell frigörs kalcium (Ca++) antingen från det sarkoplasmatiska retikulumet eller från ett inflöde genom cellmembranet och binder till cytoplasmatiskt kalmodulin. Ca++/kalmodulin-komplexet aktiverar därefter myosin light chain kinase (MLCK). MLCK fosforylerar myosinhuvuden i närvaro av adenosintrifosfat (ATP), vilket möjliggör bildandet av aktin-myosin-korsbryggor och kontraktion av glatt muskulatur.

Relaxering av glatt muskulatur sker när fosforyleringen av myosin minskar. Det finns tre dokumenterade mekanismer genom vilka detta kan ske: minskat inträde eller minskad frisättning av Ca++ från det sarkoplasmatiska retikulumet, hämning av MLCK genom ökat cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP) eller defosforylering av MLCK av myosinfosfatas.

Två mekanismer uppnår avlägsnande av Ca++-joner från cytoplasman. Den primära mekanismen är en plasmamembranbunden natrium (Na+)/Ca++ antiporter som effluxerar en Ca++-jon och influxerar tre Na+-joner genom att utnyttja den elektrokemiska gradienten som skapas av Na+/kalium (K+) ATPaset. Den andra mekanismen genom vilken Ca++ avlägsnas från cytoplasman är genom ett Ca++/ATPas som finns på det sarkoplasmatiska retikulumet.

Kontraktion och relaxation av glatt muskulatur i kärlen är den mekanism genom vilken förändringar i det systemiska kärlmotståndet (SVR) sker. Kontraktion av vaskulär glatt muskulatur orsakar en minskning av tvärsnittsytan i det arteriella lumenet, vilket ökar SVR och efterbelastningen på hjärtat. För att tolka hur förändringar i SVR påverkar blodtrycket måste man förstå det fysiologiska förhållandet mellan medelartärtryck (MAP), hjärtminutvolym (CO) och SVR. MAP motsvarar CO multiplicerat med SVR. Enkelt uttryckt innebär detta att CO och SVR direkt korrelerar med MAP, så att en ökning av SVR leder till en ökning av MAP. Denna fysiologiska störning visar sig kliniskt som högt blodtryck. Genom att minska SVR minskar däremot MAP.

Dopamin D1-receptorer finns i artärernas tunica media och utövar sina effekter genom ett G-alfa-stimulerande second messenger-system. Vid ligandbindning till D1-receptorer dissocieras alfaunderenheten från den intracellulära domänen av transmembranreceptorn och aktiverar adenylatcyklas (AC). AC omvandlar därefter ATP till cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP). Alla nedströms effekter förmedlas av cAMP, den viktigaste andra budbäraren i denna väg.

Inuti cellen aktiverar cAMP proteinkinas A (PKA). PKA fosforylerar MLCK och orsakar därmed dess inaktivering. Eftersom myosin inte kan fosforyleras av MLCK sker inte korsbrobildningen mellan myosin och aktin, vilket gör att den glatta muskelcellen i artären inte kan kontrahera. Resultatet är en utvidgning av artärerna som ger minskad SVR, ökat njurblodflöde, natriuresis och diuresis. Dessa farmakologiska effekter resulterar i en sänkning av blodtrycket.