Bookshelf

Mecanism de acțiune

Fenoldopamul are un mecanism de acțiune unic în comparație cu alte medicamente antihipertensive: este un agonist al receptorilor de dopamină (D1) care are ca rezultat scăderea rezistenței vasculare periferice în primul rând în paturile capilare renale, favorizând astfel creșterea fluxului sanguin renal, natriureza și diureza. Fenoldopamul are efecte adrenergice minime.

Este important să se înțeleagă elementele de bază ale fiziologiei celulelor musculare netede vasculare și rolul agonismului receptorilor D1 în hipertensiunea arterială severă. În artere, tunica medie este compusă din celule musculare netede activate de diverși neurotransmițători, hormoni și perturbații mecanice. Exemple de stimuli endogeni responsabili de inducerea contracției mușchilor netezi arteriali sunt norepinefrina, angiotensina II, endotelina și tromboxanul-A2. Întinderea pasivă induce, de asemenea, contracția mușchilor netezi arteriali și poate fi importantă atunci când se descrie autoreglarea tensiunii arteriale. Atunci când un stimul endogen acționează asupra unei celule musculare netede vasculare, calciul (Ca++) este eliberat fie din reticulul sarcoplasmatic, fie dintr-un influx prin membrana celulară și se leagă de calmodulina citoplasmatică. Complexul Ca++/calmodulină activează ulterior kinaza lanțului ușor al miozinei (MLCK). MLCK fosforilează capetele de miozină în prezența adenozin trifosfat (ATP), permițând astfel formarea punților încrucișate actină-miozină și contracția mușchiului neted.

Relaxarea mușchiului neted are loc atunci când există o fosforilare scăzută a miozinei. Există trei mecanisme documentate prin care acest lucru poate avea loc: intrarea redusă sau scăderea eliberării de Ca++ din reticulul sarcoplasmatic, inhibarea MLCK prin creșterea guanozinei monofosfat ciclic (cGMP) sau defosforilarea MLCK de către fosfataza miozinei.

Două mecanisme realizează eliminarea ionilor de Ca++ din citoplasmă. Mecanismul primar este un antiportor de sodiu (Na+)/Ca++ legat de membrana plasmatică, care evacuează un ion Ca++ și influxează trei ioni Na+ prin utilizarea gradientului electrochimic creat de Na+/potasiu (K+) ATPază. Al doilea mecanism prin care Ca++ este eliminat din citoplasmă este reprezentat de o Ca++/ATPază localizată pe reticulul sarcoplasmatic.

Contracția și relaxarea mușchiului neted vascular reprezintă mecanismul prin care au loc modificările rezistenței vasculare sistemice (RVS). Contracția mușchilor netezi vasculari determină o scădere a ariei secțiunii transversale a lumenului arterial, crescând astfel SVR și postîncărcarea inimii. Interpretarea modului în care modificările SVR afectează tensiunea arterială implică înțelegerea relației fiziologice dintre presiunea arterială medie (PAM), debitul cardiac (CO) și SVR. PMA este echivalentă cu CO înmulțit cu SVR. Simplu spus, acest lucru înseamnă că CO și VSR sunt direct corelate cu PMA, astfel încât creșterile de VSR determină o creștere a PMA. Această perturbare fiziologică se manifestă clinic prin hipertensiune arterială. În schimb, prin scăderea SVR, PAM scade.

Receptorii de dopamină D1 sunt localizați în tunica medie a arterelor și își exercită efectele printr-un sistem stimulator G-alfa al doilea mesager. La legarea ligandului la receptorii D1, subunitatea alfa se disociază de domeniul intracelular al receptorului transmembranar și activează adenilatciclaza (AC). AC transformă ulterior ATP în adenozin monofosfat ciclic (cAMP). Toate efectele din aval sunt mediate de cAMP, cel de-al doilea mesager principal în această cale.

În interiorul celulei, cAMP activează proteina kinaza A (PKA). PKA fosforilează MLCK, determinând astfel inactivarea acesteia. Deoarece miozina nu poate fi fosforilată de MLCK, formarea punții încrucișate între miozină și actină nu are loc, ceea ce face ca celula musculară netedă arterială să nu se poată contracta. Rezultatul este dilatarea arterelor care produce scăderea VSR, creșterea fluxului sanguin renal, natriureză și diureză. Aceste efecte farmacologice au ca rezultat o scădere a tensiunii arteriale.

.