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Mecanismo de Ação

Fenoldopam tem um mecanismo de ação único comparado a outros medicamentos anti-hipertensivos: é um agonista receptor de dopamina (D1) que resulta em diminuição da resistência vascular periférica principalmente em leitos capilares renais, promovendo assim aumento do fluxo sanguíneo renal, natriurese e diurese. Fenoldopam tem efeitos adrenérgicos mínimos.

É importante compreender os fundamentos da fisiologia das células musculares lisas vasculares e o papel do agonismo do receptor D1 na hipertensão grave. Nas artérias, a túnica média é composta de células musculares lisas ativadas por vários neurotransmissores, hormônios e transtornos mecânicos. Exemplos de estímulos endógenos responsáveis pela indução da contração do músculo liso arterial incluem norepinefrina, angiotensina II, endotelina e tromboxano-A2. O alongamento passivo também induz a contração do músculo liso arterial e pode ser importante na descrição da auto-regulação da pressão arterial. Quando um estímulo endógeno age sobre uma célula muscular lisa vascular, o cálcio (Ca++) é liberado ou do retículo sarcoplasmático ou de um influxo através da membrana celular e se liga à calmodulin citoplasmática. O complexo Ca++/calmodulin activa subsequentemente a miosina quinase de cadeia ligeira (MLCK). O MLCK fosforilatos miosina cabeças de miosina na presença de adenosina trifosfato (ATP), permitindo assim a formação de actina-miosina cross-bridge e contração muscular suave.

Relaxação do músculo liso ocorre quando há diminuição da fosforilação da miosina. Há três mecanismos documentados pelos quais isto pode ocorrer: redução da entrada ou diminuição da liberação de Ca++ do retículo sarcoplasmático, inibição da MLCK pelo aumento da guanosina monofosfato cíclico (cGMP), ou desfosforilação da MLCK pela miosina fosfatase.

Dois mecanismos conseguem a remoção de íons Ca++ do citoplasma. O mecanismo primário é um antiporter de sódio (Na+)/Ca++ ligado à membrana plasmática que eflui um íon Ca++ e influi três íons Na+ utilizando o gradiente eletroquímico criado pela Na+/potássio (K+) ATPase. O segundo mecanismo pelo qual Ca++ é removido do citoplasma é por um Ca++/ATPase localizado no retículo sarcoplasmático.

A contração e relaxamento do músculo liso vascular é o mecanismo pelo qual ocorrem alterações na resistência vascular sistêmica (RVS). A contração do músculo liso vascular causa uma diminuição na área da secção transversal da luz arterial, aumentando assim a RVS e a pós-carga sobre o coração. Interpretar como as alterações na RVS afetam a pressão arterial envolve compreender a relação fisiológica entre pressão arterial média (PAM), débito cardíaco (DC) e RVS. A PAM é equivalente ao CO multiplicado pela RVS. Em termos simples, isto significa que o DC e a RVS correlacionam-se diretamente com a PAM, de modo que o aumento da RVS causa um aumento da PAM. Esta perturbação fisiológica manifesta-se clinicamente como pressão arterial elevada. Em contraste, ao diminuir a RVS, a PAM diminui.

Receptores de dopamina D1 estão localizados na túnica média das artérias e exercem seus efeitos através de um sistema de segundo mensageiro estimulante G-alfa. Na ligação ligando aos receptores D1, a subunidade alfa dissocia-se do domínio intracelular do receptor transmembrana e ativa a adenilato ciclase (CA). AC posteriormente converte ATP em adenosina monofosfato cíclico (cAMP). Todos os efeitos a jusante são mediados pelo cAMP, o segundo mensageiro principal nesta via.

Dentro da célula, o cAMP ativa a proteína cinase A (PKA). PKA fosforilatos MLCK, causando assim a sua inativação. Como a miosina não pode ser fosforilada pela MLCK, a formação da ponte transversal entre a miosina e a actina não ocorre, tornando a célula muscular lisa arterial incapaz de se contrair. O resultado é a dilatação das artérias produzindo diminuição da RVS, aumento do fluxo sanguíneo renal, natriurese e diurese. Estes efeitos farmacológicos resultam em uma diminuição da pressão arterial.