Bookshelf

Mechanizm działania

Fenoldopam ma unikalny mechanizm działania w porównaniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi: jest agonistą receptora dopaminowego (D1), który powoduje zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego przede wszystkim w nerkowych łożyskach kapilarnych, promując w ten sposób zwiększenie nerkowego przepływu krwi, natriurezę i diurezę. Fenoldopam ma minimalne działanie adrenergiczne.

Ważne jest, aby zrozumieć podstawy fizjologii komórek mięśni gładkich naczyń i rolę agonizmu receptora D1 w ciężkim nadciśnieniu tętniczym. W tętnicach, tunica media składa się z komórek mięśni gładkich aktywowanych przez różne neurotransmitery, hormony i mechaniczne perturbacje. Przykładami endogennych bodźców odpowiedzialnych za indukcję skurczu mięśni gładkich tętnic są noradrenalina, angiotensyna II, endotelina i tromboksan-A2. Pasywne rozciąganie również indukuje skurcz mięśni gładkich tętnic i może mieć znaczenie w opisie autoregulacji ciśnienia krwi. Kiedy bodziec endogenny działa na komórkę mięśnia gładkiego naczyń, wapń (Ca++) jest uwalniany z retikulum sarkoplazmatycznego lub z napływu przez błonę komórkową i wiąże się z cytoplazmatyczną kalmoduliną. Kompleks Ca++/kalmodulina aktywuje następnie kinazę łańcucha lekkiego miozyny (MLCK). MLCK fosforyluje główki miozyny w obecności trójfosforanu adenozyny (ATP), umożliwiając w ten sposób tworzenie mostków krzyżowych aktyna-miozyna i skurcz mięśni gładkich.

Relaksacja mięśni gładkich występuje w przypadku zmniejszonej fosforylacji miozyny. Istnieją trzy udokumentowane mechanizmy, dzięki którym może to nastąpić: zmniejszone wprowadzanie lub zmniejszone uwalnianie Ca++ z siateczki sarkoplazmatycznej, hamowanie MLCK przez zwiększony cykliczny monofosforan guanozyny (cGMP) lub deprofosforylacja MLCK przez fosfatazę miozyny.

Dwa mechanizmy prowadzą do usunięcia jonów Ca++ z cytoplazmy. Podstawowym mechanizmem jest związany z błoną plazmatyczną antyporter sodowy (Na+)/Ca++, który odprowadza jeden jon Ca++ i napływa trzy jony Na+, wykorzystując gradient elektrochemiczny utworzony przez ATPazę Na+/potasową (K+). Drugi mechanizm, za pomocą którego Ca++ jest usuwany z cytoplazmy, odbywa się za pośrednictwem Ca++/ATPazy zlokalizowanej w siateczce sarkoplazmatycznej.

Kurcz i rozkurcz mięśni gładkich naczyń jest mechanizmem, za pomocą którego dochodzi do zmian w systemowym oporze naczyniowym (SVR). Skurcz mięśni gładkich naczyń powoduje zmniejszenie powierzchni przekroju poprzecznego światła tętnicy, zwiększając w ten sposób SVR i obciążenie następcze serca. Interpretacja wpływu zmian SVR na ciśnienie krwi wymaga zrozumienia fizjologicznej zależności między średnim ciśnieniem tętniczym (MAP), rzutem serca (CO) i SVR. MAP jest równe CO pomnożonemu przez SVR. W uproszczeniu oznacza to, że CO i SVR bezpośrednio korelują z MAP, tak więc wzrost SVR powoduje wzrost MAP. Ta fizjologiczna perturbacja objawia się klinicznie jako wysokie ciśnienie krwi. W przeciwieństwie do tego, poprzez zmniejszenie SVR, MAP zmniejsza się.

Receptory D1-dopaminy znajdują się w tunelu środkowym tętnic i wywierają swoje działanie poprzez stymulujący system drugiego posłańca G-alfa. Po związaniu ligandu z receptorami D1, podjednostka alfa dysocjuje z wewnątrzkomórkowej domeny transmembranowej receptora i aktywuje cyklazę adenylanową (AC). AC następnie przekształca ATP w cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP). Wszystkie efekty downstream są pośredniczone przez cAMP, głównego drugiego posłańca w tej ścieżce.

Wewnątrz komórki, cAMP aktywuje kinazę białkową A (PKA). PKA fosforyluje MLCK, powodując w ten sposób jej inaktywację. Ponieważ miozyna nie może być fosforylowana przez MLCK, nie dochodzi do tworzenia mostków poprzecznych między miozyną a aktyną, przez co komórka mięśnia gładkiego tętnicy nie jest w stanie się skurczyć. W wyniku tego dochodzi do rozszerzenia tętnic, zmniejszenia SVR, zwiększenia nerkowego przepływu krwi, natriurezy i diurezy. Te efekty farmakologiczne prowadzą do obniżenia ciśnienia krwi.

.