Onderzoeksgebied

De overgrote meerderheid van de cellen die een rol spelen bij de immuniteit van zoogdieren zijn afkomstig van voorlopers in het beenmerg (linkerhelft van figuur 1) en circuleren in het bloed, waarbij zij zo nodig de weefsels binnenkomen en soms verlaten. Een zeer zeldzame stamcel blijft in het volwassen beenmerg aanwezig (met een frequentie van ongeveer 1 op 100 000 cellen) en behoudt het vermogen zich te differentiëren tot alle soorten bloedcellen. Hemopoëse is bestudeerd door kleine aantallen genetisch gemerkte beenmergcellen in te spuiten in ontvangende muizen en de nakomelingen die daaruit voortkomen te observeren (in vivo klonen) of door de beenmergvoorlopers te kweken in aanwezigheid van geschikte groeifactoren (in vitro klonen). De proliferatie en differentiatie van al deze cellen staat onder controle van oplosbare of membraangebonden groeifactoren die door het beenmergstroma en door elkaar worden geproduceerd. Binnen de cel zetten deze signalen specifieke transcriptiefactoren aan, DNA-bindende moleculen die fungeren als hoofdschakelaars die het verdere genetische programma bepalen, en die op hun beurt aanleiding geven tot de ontwikkeling van de verschillende celtypes (bekend als lineages). Opmerkelijk is dat recente studies hebben aangetoond dat het mogelijk is een gedifferentieerd celtype in een ander te veranderen door experimenteel de juiste transcriptiefactoren in de cel in te brengen. Deze bevinding heeft belangrijke therapeutische implicaties, b.v. voor de genezing van genetische immunodeficiënties. De meeste hemopoietische cellen stoppen met delen zodra zij volledig gedifferentieerd zijn. Lymfocyten delen zich echter snel en breiden zich uit na blootstelling aan antigeen. Het toegenomen aantal lymfocyten dat specifiek is voor een antigeen, vormt de basis voor immunologisch geheugen.

Figuur 1. Ontwikkeling van immuuncellen: het hemopoietisch systeem

Het beenmerg: In tegenstelling tot de meeste andere weefsels of organen, vernieuwt het hemopoëtisch systeem zich voortdurend. Bij volwassenen vindt de ontwikkeling van hemopoetische cellen voornamelijk in het beenmerg plaats. Bij de foetus, voordat de beenderen zich ontwikkelen, vindt hemopoëse eerst plaats in de dooierzak en vervolgens in de lever.

Stroma: epitheel- en endotheelcellen die steun bieden en groeifactoren voor de hemopoëse afscheiden.

Stamcel: de totipotente en zichzelf vernieuwende beenmergcel. Stamcellen worden in lage aantallen aangetroffen in zowel bloed als beenmerg en de aantallen kunnen worden verhoogd door behandeling met geschikte groeifactoren (b.v. G-CSF), hetgeen het proces van beenmergtransplantatie aanzienlijk vergemakkelijkt.

Lymfoïde stamcel: verondersteld wordt dat deze in staat is te differentiëren in T- of B-lymfocyten. Zeer recente gegevens suggereren dat het onderscheid tussen lymfoïde en myeloïde stamcellen in feite complexer kan zijn.

Hemopoiëtische stamcel: de voorloper van miltknobbels en waarschijnlijk in staat om te differentiëren in alle behalve de lymfoïde pathways, d.w.z. granulocyt, erytroïde, monocyt, megakaryocyt; vaak aangeduid als CFU-GEMM.

Erythroïde stamcel: die aanleiding geeft tot erytrocyten. Erytropoëtine, een glycoproteïnehormoon dat in de nier wordt gevormd als reactie op hypoxie, versnelt de differentiatie van rode celprecursors en past zo de productie van rode cellen aan de vraag naar hun zuurstofdragend vermogen aan, een typisch voorbeeld van ‘negatieve terugkoppeling’.

Granulocyten-monocyten gemeenschappelijke precursor: het relatieve aandeel van deze twee celtypen wordt geregeld door ‘groei’- of ‘kolonie-stimulerende’ factoren.

Cloning: Het potentieel van individuele stamcellen om aanleiding te geven tot een of meer typen hemopoetische cellen is onderzocht door afzonderlijke cellen te isoleren en ze vele malen te laten delen, en vervolgens te observeren welke celtypen kunnen worden aangetroffen onder de nakomelingen. Dit proces staat bekend als klonen (een kloon is een set van dochtercellen die allemaal voortkomen uit één enkele oudercel). Er zijn aanwijzingen dat onder bepaalde omstandigheden één enkele stamcel aanleiding kan geven tot alle volledig gedifferentieerde cellen van een volwassen hemopoetisch systeem.

Neutrofiel (polymorf): De meest voorkomende leukocyt in het menselijk bloed, een kortlevende fagocytische cel waarvan de granules talrijke bacteriedodende stoffen bevatten. Neutrofielen zijn de eerste cellen die het bloed verlaten en op plaatsen van infectie of ontsteking komen.

Eosinofiel: Een leukocyt met grote refractiele korrels die een aantal sterk basische of ‘kationische’ eiwitten bevatten, mogelijk belangrijk bij het doden van grotere parasieten, waaronder wormen.

Basofiel: Een leukocyt met grote basofiele korrels die heparine en vasoactieve aminen bevatten, belangrijk bij de ontstekingsreactie. De bovenstaande drie celtypen worden vaak gezamenlijk aangeduid als ‘granulocyten’.

Megakaryocyt: de moedercel van de bloedplaatjes.

Plaatjes: Kleine cellen die verantwoordelijk zijn voor het afsluiten van beschadigde bloedvaten (‘hemostase’), maar ook de bron zijn van veel ontstekingsmediatoren.

Monocyt: Een voorlopercel in het bloed die zich ontwikkelt tot een macrofaag wanneer hij naar de weefsels migreert. Extra monocyten worden aangetrokken naar plaatsen van ontsteking, waardoor een reservoir van macrofagen en misschien ook dendritische cellen ontstaat.

Macrofaag: De belangrijkste inwonende fagocyt van de weefsels en sereuze holten zoals het borstvlies en het buikvlies.

DC (dendritische cel): Dendritische cellen worden in alle weefsels van het lichaam aangetroffen (b.v. de Langerhanscellen van de huid), waar zij antigeen opnemen en vervolgens via de lymfevaten of het bloed naar de T-celgebieden van de lymfeknoop of de milt migreren. Hun voornaamste functie is het activeren van de T-celimmuniteit, maar zij kunnen ook betrokken zijn bij de inductie van tolerantie. Een tweede subgroep van plasmacytoïde DC (een naam die is afgeleid van hun morfologische gelijkenis met plasmacellen) zijn de voornaamste producenten van interferonen van het type I, een belangrijke groep antivirale proteïnen. Hoewel dendritische cellen experimenteel vaak worden afgeleid van myeloïde cellen, is de ontwikkelingslijn van dendritische cellen in het beenmerg nog steeds onderwerp van discussie.

NK (natural killer) cel: Een lymfocyt-achtige cel die in staat is sommige met een virus geïnfecteerde cellen en sommige tumorcellen te doden, maar met complexe reeksen receptoren die sterk verschillen van die op echte lymfocyten (voor meer details zie Fig. 10). NK-cellen en T-cellen delen wellicht een gemeenschappelijke voorloper.

T- en B-lymfocyten: T- (van de thymus afgeleide) en B- (van het beenmerg of, bij vogels, van de slijmbeurs) lymfocyten zijn de belangrijkste cellulaire componenten van de adaptieve immuniteit. B-lymfocyten zijn de voorlopers van antilichaamvormende cellen. In de foetus kan de lever de rol van “bursa” spelen.

Plasmacel: Een B-cel in zijn hoge snelheid antilichaam-afscheidende staat. Ondanks hun naam worden plasmacellen zelden in het bloed gezien, maar ze worden aangetroffen in milt, lymfeklieren, enz. wanneer antilichamen worden aangemaakt. Plasmacellen delen zich niet en kunnen niet gedurende langere perioden in vitro in stand worden gehouden. B-lymfocyten die specifieke antilichamen produceren, kunnen echter worden gefuseerd met een tumorcel om een onsterfelijke hybride kloon of “hybridoma” te produceren, die antilichamen blijft afscheiden met een vooraf bepaalde specificiteit. Dergelijke monoklonale antilichamen zijn van enorme waarde gebleken als specifieke hulpmiddelen in vele takken van de biologie, en verscheidene ervan worden nu routinematig gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten en kanker.

Mastcel: Een grote weefselcel die is afgeleid van de circulerende basofiel. Mastcellen worden snel geactiveerd door weefselschade om de ontstekingsreactie op gang te brengen die vele vormen van allergie veroorzaakt.

Groeifactoren: De moleculen die de proliferatie en differentiatie van hemopoietische cellen regelen, zijn vaak ook betrokken bij de regulering van immuunreacties – de interleukines of cytokines. Sommige daarvan werden voor het eerst ontdekt door hematologen en worden “kolonie-stimulerende factoren” (CSF) genoemd, maar de verschillende namen hebben geen echte betekenis, en één ervan, IL-3, staat zelfs vaak bekend als “multi-CSF”. Groeifactoren worden in de klinische praktijk gebruikt om bepaalde subgroepen van bloedcellen te stimuleren, en erytropoëtine was een van de eerste van de nieuwe generatie eiwitten die met “recombinante” technologie werden geproduceerd en in de kliniek werden gebruikt, en ook door atleten die hun aantal rode bloedcellen wilden verhogen.