Forschungsbereich

Die meisten Zellen, die an der Immunität von Säugetieren beteiligt sind, stammen von Vorläuferzellen im Knochenmark ab (linke Hälfte von Abbildung 1) und zirkulieren im Blut, wobei sie bei Bedarf in das Gewebe gelangen und es manchmal wieder verlassen. Eine sehr seltene Stammzelle verbleibt im erwachsenen Knochenmark (mit einer Häufigkeit von etwa 1 zu 100 000 Zellen) und behält die Fähigkeit, sich in alle Arten von Blutzellen zu differenzieren. Die Hämopoese wurde entweder durch Injektion einer kleinen Anzahl genetisch markierter Knochenmarkzellen in Empfängermäuse und Beobachtung der daraus entstehenden Nachkommen (In-vivo-Klonierung) oder durch Kultivierung der Knochenmarkvorläufer in Gegenwart geeigneter Wachstumsfaktoren (In-vitro-Klonierung) untersucht. Die Proliferation und Differenzierung all dieser Zellen steht unter der Kontrolle von löslichen oder membrangebundenen Wachstumsfaktoren, die vom Knochenmarkstroma und von den Zellen untereinander produziert werden. Innerhalb der Zelle schalten diese Signale spezifische Transkriptionsfaktoren ein, DNA-bindende Moleküle, die als Hauptschalter fungieren und das nachfolgende genetische Programm bestimmen, das wiederum zur Entwicklung der verschiedenen Zelltypen (so genannte Lineages) führt. Bemerkenswerterweise haben jüngste Studien gezeigt, dass es möglich ist, einen differenzierten Zelltyp in einen anderen zu verwandeln, indem man experimentell die richtigen Transkriptionsfaktoren in die Zelle einführt. Diese Erkenntnis hat wichtige therapeutische Auswirkungen, z. B. bei der Heilung genetisch bedingter Immundefekte. Die meisten blutbildenden Zellen hören auf, sich zu teilen, sobald sie vollständig ausdifferenziert sind. Lymphozyten jedoch teilen sich schnell und vermehren sich, wenn sie einem Antigen ausgesetzt sind. Die erhöhte Anzahl der für ein Antigen spezifischen Lymphozyten bildet die Grundlage für das immunologische Gedächtnis.

Abbildung 1. Entwicklung der Immunzellen: das hämopoetische System

Knochenmark: Im Gegensatz zu den meisten anderen Geweben oder Organen erneuert sich das hämatopoetische System ständig. Beim Erwachsenen findet die Entwicklung der blutbildenden Zellen vor allem im Knochenmark statt. Beim Fötus findet die Hämopoese zunächst im Dottersack und dann in der Leber statt, bevor sich die Knochen entwickeln.

Stroma: Epithel- und Endothelzellen, die die Hämopoese unterstützen und Wachstumsfaktoren absondern.

Stammzelle: totipotente und sich selbst erneuernde Knochenmarkzelle. Stammzellen kommen sowohl im Blut als auch im Knochenmark in geringer Zahl vor und können durch die Behandlung mit geeigneten Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) vermehrt werden, was den Prozess der Knochenmarktransplantation erheblich erleichtert.

Lymphoide Stammzellen: Vermutlich sind sie in der Lage, sich in T- oder B-Lymphozyten zu differenzieren. Jüngste Daten deuten darauf hin, dass die Unterscheidung zwischen lymphoiden und myeloiden Stammzellen in Wirklichkeit komplexer sein könnte.

Hämatopoetische Stammzellen: Vorläufer der Milzknoten und wahrscheinlich in der Lage, sich in alle außer den lymphoiden Formen zu differenzieren, d. h. Granulozyten, Erythrozyten, Monozyten, Megakaryozyten; häufig als CFU-GEMM bezeichnet.

Erythroide Stammzellen: bilden Erythrozyten. Erythropoietin, ein Glykoprotein-Hormon, das in der Niere als Reaktion auf Hypoxie gebildet wird, beschleunigt die Differenzierung von Erythrozyten-Vorläufern und passt so die Produktion von Erythrozyten an die Nachfrage nach ihrer sauerstofftragenden Kapazität an, ein typisches Beispiel für eine „negative Rückkopplung“.

Granulozyten-Monozyten gemeinsamer Vorläufer: der relative Anteil dieser beiden Zelltypen wird durch „wachstums-“ oder „koloniestimulierende“ Faktoren reguliert.

Klonierung: Das Potenzial einzelner Stammzellen, einen oder mehrere Typen hämopoetischer Zellen hervorzubringen, wurde erforscht, indem man einzelne Zellen isolierte und sie sich viele Male teilen ließ, um dann zu beobachten, welche Zelltypen unter den Nachkommen zu finden sind. Dieser Vorgang wird als Klonen bezeichnet (ein Klon ist eine Reihe von Tochterzellen, die alle aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind). Es gibt Hinweise darauf, dass eine einzige Stammzelle unter bestimmten Bedingungen alle voll ausdifferenzierten Zellen eines erwachsenen hämopoetischen Systems hervorbringen kann.

Neutrophil (polymorph): Die häufigste Leukozyte im menschlichen Blut, eine kurzlebige phagozytische Zelle, deren Granula zahlreiche bakterizide Substanzen enthalten. Neutrophile sind die ersten Zellen, die das Blut verlassen und in Infektions- oder Entzündungsherde eindringen.

Eosinophil: Ein Leukozyt mit großen, refraktilen Granula, die eine Reihe hochbasischer oder „kationischer“ Proteine enthalten, die möglicherweise für die Abtötung größerer Parasiten, einschließlich Würmern, wichtig sind.

Basophil: Ein Leukozyt mit großen, basophilen Granula, die Heparin und vasoaktive Amine enthalten und für die Entzündungsreaktion wichtig sind. Die drei oben genannten Zelltypen werden oft gemeinsam als „Granulozyten“ bezeichnet.

Megakaryozyt: Die Mutterzelle der Blutplättchen.

Plättchen: Kleine Zellen, die für die Abdichtung beschädigter Blutgefäße („Blutstillung“) verantwortlich sind, aber auch die Quelle vieler Entzündungsmediatoren sind.

Monozyten: Eine Vorläuferzelle im Blut, die sich zu einem Makrophagen entwickelt, wenn sie in das Gewebe einwandert. Zusätzliche Monozyten werden zu Entzündungsherden angezogen und bilden ein Reservoir von Makrophagen und vielleicht auch dendritischen Zellen.

Makrophage: Der wichtigste ansässige Phagozyt des Gewebes und seröser Hohlräume wie Pleura und Peritoneum.

DC (dendritische Zelle): Dendritische Zellen kommen in allen Geweben des Körpers vor (z. B. in den Langerhans-Zellen der Haut), wo sie Antigen aufnehmen und dann über die Lymphbahnen oder das Blut in die T-Zell-Bereiche der Lymphknoten oder der Milz wandern. Ihre Hauptfunktion ist die Aktivierung der T-Zell-Immunität, aber sie können auch an der Toleranzinduktion beteiligt sein. Eine zweite Untergruppe der plasmazytoiden DC (ein Name, der sich von ihrer morphologischen Ähnlichkeit mit Plasmazellen ableitet) sind die Hauptproduzenten von Typ-I-Interferonen, einer wichtigen Gruppe antiviraler Proteine. Obwohl dendritische Zellen experimentell oft von myeloischen Zellen abgeleitet werden, ist die Entwicklungslinie der dendritischen Zellen im Knochenmark immer noch umstritten.

NK-Zelle (natürliche Killerzelle): Eine lymphozytenähnliche Zelle, die in der Lage ist, einige virusinfizierte Zellen und einige Tumorzellen abzutöten, aber über komplexe Rezeptoren verfügt, die sich von denen der echten Lymphozyten unterscheiden (weitere Einzelheiten siehe Abb. 10). NK-Zellen und T-Zellen haben möglicherweise einen gemeinsamen Vorläufer.

T- und B-Lymphozyten: T-Lymphozyten (aus dem Thymus) und B-Lymphozyten (aus dem Knochenmark oder, bei Vögeln, aus dem Schleimbeutel) sind die wichtigsten zellulären Komponenten der adaptiven Immunität. B-Lymphozyten sind die Vorläufer der Antikörper bildenden Zellen. Im fötalen Leben kann die Leber die Rolle des Schleimbeutels spielen.

Plasmazelle: Eine B-Zelle in ihrem hochgradig Antikörper-sezernierenden Zustand. Trotz ihres Namens sind Plasmazellen nur selten im Blut zu finden, sondern immer dann, wenn Antikörper gebildet werden, in Milz, Lymphknoten usw. Plasmazellen teilen sich nicht und können in vitro nicht über einen längeren Zeitraum erhalten werden. B-Lymphozyten, die spezifische Antikörper produzieren, können jedoch mit einer Tumorzelle verschmolzen werden, um einen unsterblichen Hybridklon oder ein „Hybridom“ zu erzeugen, das weiterhin Antikörper mit einer bestimmten Spezifität abgibt. Solche monoklonalen Antikörper haben sich in vielen Bereichen der Biologie als äußerst wertvoll erwiesen und werden heute routinemäßig zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten und Krebs eingesetzt.

Mastzelle: Eine große Gewebezelle, die von den zirkulierenden Basophilen abstammt. Mastzellen werden durch Gewebeschäden schnell ausgelöst und leiten die Entzündungsreaktion ein, die viele Formen von Allergien verursacht.

Wachstumsfaktoren: Die Moleküle, die die Vermehrung und Differenzierung von blutbildenden Zellen steuern, sind häufig auch an der Regulierung von Immunreaktionen beteiligt – die Interleukine oder Zytokine. Einige von ihnen wurden zuerst von Hämatologen entdeckt und werden als „koloniestimulierende Faktoren“ (CSF) bezeichnet, aber die verschiedenen Namen haben keine wirkliche Bedeutung, und tatsächlich wird eines, IL-3, oft als „Multi-CSF“ bezeichnet. Wachstumsfaktoren werden in der klinischen Praxis verwendet, um bestimmte Untergruppen von Blutzellen zu fördern, und Erythropoietin war eines der ersten der neuen Generation von Proteinen, die durch „rekombinante“ Technologie hergestellt wurden und in der Klinik und auch von Sportlern verwendet werden, die ihre Erythrozytenzahl erhöhen wollen.