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Meccanismo d’azione

Fenoldopam ha un meccanismo d’azione unico rispetto ad altri farmaci anti-ipertensivi: è un agonista del recettore della dopamina (D1) che provoca una diminuzione della resistenza vascolare periferica principalmente nei letti capillari renali, promuovendo così un aumento del flusso sanguigno renale, natriuresi e diuresi. Fenoldopam ha effetti adrenergici minimi.

È importante capire le basi della fisiologia delle cellule muscolari lisce vascolari e il ruolo dell’agonismo del recettore D1 nell’ipertensione grave. Nelle arterie, la tunica media è composta da cellule muscolari lisce attivate da vari neurotrasmettitori, ormoni e perturbazioni meccaniche. Esempi di stimoli endogeni responsabili dell’induzione della contrazione della muscolatura liscia arteriosa includono norepinefrina, angiotensina II, endotelina e trombossano-A2. Lo stretching passivo induce anche la contrazione della muscolatura liscia arteriosa e può essere importante quando si descrive l’autoregolazione della pressione sanguigna. Quando uno stimolo endogeno agisce su una cellula muscolare liscia vascolare, il calcio (Ca++) viene rilasciato dal reticolo sarcoplasmatico o da un afflusso attraverso la membrana cellulare e si lega alla calmodulina citoplasmatica. Il complesso Ca++/calmodulina attiva successivamente la miosina catena leggera chinasi (MLCK). MLCK fosforila le teste della miosina in presenza di adenosina trifosfato (ATP), permettendo così la formazione di ponti incrociati actina-miosina e la contrazione del muscolo liscio.

La distensione del muscolo liscio si verifica quando c’è una diminuzione della fosforilazione della miosina. Ci sono tre meccanismi documentati con cui questo può avvenire: ridotto ingresso o diminuito rilascio di Ca++ dal reticolo sarcoplasmatico, inibizione di MLCK da un aumento di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), o defosforilazione di MLCK da parte della fosfatasi della miosina.

Due meccanismi realizzano la rimozione di ioni Ca++ dal citoplasma. Il meccanismo primario è un antiportere sodio (Na+)/Ca++ legato alla membrana plasmatica che espelle uno ione Ca++ e affluisce tre ioni Na+ utilizzando il gradiente elettrochimico creato dalla Na+/potassio (K+) ATPasi. Il secondo meccanismo attraverso il quale il Ca++ viene rimosso dal citoplasma è una Ca++/ATPasi situata sul reticolo sarcoplasmatico.

La contrazione e il rilassamento della muscolatura liscia vascolare è il meccanismo attraverso il quale si verificano i cambiamenti nella resistenza vascolare sistemica (SVR). La contrazione della muscolatura liscia vascolare causa una diminuzione della sezione trasversale del lume arterioso, aumentando così SVR e postcarico sul cuore. Interpretare come i cambiamenti nella SVR influenzano la pressione sanguigna implica la comprensione del rapporto fisiologico tra pressione arteriosa media (MAP), portata cardiaca (CO) e SVR. La MAP è equivalente alla CO moltiplicata per la SVR. In parole povere, ciò significa che CO e SVR sono direttamente correlati alla MAP, per cui un aumento della SVR causa un aumento della MAP. Questa perturbazione fisiologica si manifesta clinicamente come pressione alta. Al contrario, diminuendo SVR, MAP diminuisce.

I recettori D1 della dopamina sono situati nella media tunica delle arterie ed esercitano i loro effetti attraverso un sistema G-alfa stimolante secondo messaggero. Dopo il legame del ligando ai recettori D1, la subunità alfa si dissocia dal dominio intracellulare del recettore transmembrana e attiva l’adenilato ciclasi (AC). L’AC converte successivamente l’ATP in adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Tutti gli effetti a valle sono mediati dal cAMP, il secondo messaggero principale in questo percorso.

All’interno della cellula, il cAMP attiva la protein chinasi A (PKA). PKA fosforila MLCK, causando così la sua inattivazione. Poiché la miosina non può essere fosforilata da MLCK, la formazione del ponte incrociato tra miosina e actina non avviene, rendendo la cellula muscolare liscia arteriosa incapace di contrarsi. Il risultato è la dilatazione delle arterie che produce una diminuzione della SVR, un aumento del flusso sanguigno renale, natriuresi e diuresi. Questi effetti farmacologici si traducono in una diminuzione della pressione sanguigna.