Könyvespolc

Hatásmechanizmus

A fenoldopamnak más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekhez képest egyedülálló hatásmechanizmusa van: dopamin (D1) receptor agonista, amely elsősorban a vesekapilláris ágyakban csökkent perifériás érellenállást eredményez, így elősegíti a fokozott vese véráramlást, natriurézist és diurézist. A fenoldopamnak minimális adrenerg hatása van.

Nagyon fontos megérteni az érrendszeri simaizomsejtek fiziológiájának alapjait és a D1-receptor-agonizmus szerepét a súlyos hipertóniában. Az artériákban a tunica media különböző neurotranszmitterek, hormonok és mechanikai perturbációk által aktivált simaizomsejtekből áll. Az artériás simaizom-összehúzódás kiváltásáért felelős endogén ingerek közé tartozik például a noradrenalin, az angiotenzin II, az endotelin és a tromboxán-A2. A passzív nyújtás is kiváltja az artériás simaizomzat összehúzódását, és fontos lehet a vérnyomás autoregulációjának leírásakor. Amikor egy endogén inger hat az érrendszeri simaizomsejtre, kalcium (Ca++) szabadul fel vagy a szarkoplazmatikus retikulumból, vagy a sejtmembránon keresztül történő beáramlásból, és a citoplazmatikus kalmodulinhoz kötődik. A Ca++/kalmodulin komplex ezt követően aktiválja a miozin könnyűlánc-kinázt (MLCK). Az MLCK adenozin-trifoszfát (ATP) jelenlétében foszforilálja a miozinfejeket, ezáltal lehetővé teszi az aktin-miozin kereszthídképződést és a simaizom összehúzódását.

A simaizomzat elernyedése akkor következik be, ha csökken a miozin foszforilációja. Három dokumentált mechanizmus van, amellyel ez bekövetkezhet: a Ca++ csökkent bejutása vagy csökkent felszabadulása a szarkoplazmatikus retikulumból, az MLCK gátlása a megnövekedett ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) által, vagy az MLCK defoszforilációja a miozin-foszfatáz által.

Két mechanizmus éri el a Ca++ ionok eltávolítását a citoplazmából. Az elsődleges mechanizmus egy plazmamembránhoz kötött nátrium (Na+)/Ca++ antiporter, amely a Na+/kálium (K+) ATPáz által létrehozott elektrokémiai gradienst kihasználva egy Ca++ iont kiáramoltat és három Na+ iont beáramoltat. A második mechanizmus, amellyel a Ca++ eltávolításra kerül a citoplazmából, a szarkoplazmatikus retikulumon található Ca++/ATPáz.

A vaszkuláris simaizom összehúzódása és relaxációja az a mechanizmus, amellyel a szisztémás érellenállás (SVR) változásai bekövetkeznek. Az érrendszeri simaizomzat összehúzódása az artériás lumen keresztmetszeti területének csökkenését okozza, ezáltal növeli az SVR-t és a szívre ható utóterhelést. Annak értelmezéséhez, hogy az SVR változásai hogyan befolyásolják a vérnyomást, meg kell érteni az artériás középnyomás (MAP), a szívteljesítmény (CO) és az SVR közötti élettani kapcsolatot. A MAP megegyezik a CO és az SVR szorzatával. Leegyszerűsítve ez azt jelenti, hogy a CO és az SVR közvetlenül korrelál a MAP-pal, így az SVR növekedése a MAP emelkedését okozza. Ez a fiziológiai zavar klinikailag magas vérnyomásként jelentkezik. Ezzel szemben az SVR csökkentésével a MAP csökken.

A dopamin D1 receptorok az artériák tunica mediájában helyezkednek el, és G-alfa stimuláló második hírvivő rendszeren keresztül fejtik ki hatásukat. A D1-receptorokhoz kötődő ligandum hatására az alfa alegység disszociál a transzmembrán receptor intracelluláris doménjéből és aktiválja az adenilát-ciklázt (AC). Az AC ezt követően az ATP-t ciklikus adenozin-monofoszfáttá (cAMP) alakítja át. Minden downstream hatást a cAMP, a fő második hírvivő közvetít ebben az útvonalban.

A sejt belsejében a cAMP aktiválja a protein-kináz A-t (PKA). A PKA foszforilálja az MLCK-t, ezáltal inaktiválódik. Mivel a miozin nem tud foszforilálódni az MLCK által, a miozin és az aktin közötti kereszthídképződés nem jön létre, így az artériás simaizomsejt nem képes összehúzódni. Az eredmény az artériák tágulása, amely csökkent SVR-t, fokozott vese véráramlást, natriurézist és diurézist eredményez. Ezek a farmakológiai hatások a vérnyomás csökkenését eredményezik.