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Mécanisme d’action

Le fenoldopam a un mécanisme d’action unique par rapport aux autres médicaments antihypertenseurs : c’est un agoniste des récepteurs de la dopamine (D1) qui entraîne une diminution de la résistance vasculaire périphérique principalement dans les lits capillaires rénaux, favorisant ainsi l’augmentation du débit sanguin rénal, la natriurèse et la diurèse. Le fenoldopam a des effets adrénergiques minimes.

Il est important de comprendre les bases de la physiologie des cellules musculaires lisses vasculaires et le rôle de l’agonisme des récepteurs D1 dans l’hypertension sévère. Dans les artères, la tunique moyenne est composée de cellules musculaires lisses activées par divers neurotransmetteurs, hormones et perturbations mécaniques. La noradrénaline, l’angiotensine II, l’endothéline et le thromboxane-A2 sont des exemples de stimuli endogènes responsables de la contraction du muscle lisse artériel. Les étirements passifs induisent également une contraction du muscle lisse artériel et peuvent être importants pour décrire l’autorégulation de la pression artérielle. Lorsqu’un stimulus endogène agit sur une cellule musculaire lisse vasculaire, le calcium (Ca++) est libéré soit du réticulum sarcoplasmique, soit d’un influx à travers la membrane cellulaire, et se lie à la calmoduline cytoplasmique. Le complexe Ca++/calmoduline active ensuite la myosine light chain kinase (MLCK). La MLCK phosphoryle les têtes de myosine en présence d’adénosine triphosphate (ATP), permettant ainsi la formation de ponts croisés actine-myosine et la contraction du muscle lisse.

La relaxation du muscle lisse se produit lorsqu’il y a une diminution de la phosphorylation de la myosine. Il y a trois mécanismes documentés par lesquels cela peut avoir lieu : une entrée réduite ou une libération réduite de Ca++ du réticulum sarcoplasmique, une inhibition de MLCK par une augmentation de guanosine monophosphate cyclique (cGMP), ou une déphosphorylation de MLCK par la myosine phosphatase.

Deux mécanismes réalisent l’élimination des ions Ca++ du cytoplasme. Le premier mécanisme est un antiporteur sodium (Na+)/Ca++ lié à la membrane plasmique qui efflue un ion Ca++ et influe trois ions Na+ en utilisant le gradient électrochimique créé par l’ATPase Na+/potassium (K+). Le second mécanisme par lequel le Ca++ est éliminé du cytoplasme est une Ca++/ATPase située sur le réticulum sarcoplasmique.

La contraction et la relaxation du muscle lisse vasculaire est le mécanisme par lequel les changements de la résistance vasculaire systémique (RVS) se produisent. La contraction du muscle lisse vasculaire entraîne une diminution de la surface de la section transversale de la lumière artérielle, ce qui augmente la RVS et la postcharge sur le cœur. Pour interpréter la façon dont les changements de la VVS affectent la pression artérielle, il faut comprendre la relation physiologique entre la pression artérielle moyenne (PAM), le débit cardiaque (DC) et la VVS. La PAM est équivalente au CO multiplié par la VVS. En d’autres termes, cela signifie que le CO et la VSR sont directement liés à la PAM, de sorte qu’une augmentation de la VSR entraîne une augmentation de la PAM. Cette perturbation physiologique se manifeste cliniquement par une pression artérielle élevée. En revanche, en diminuant le VSR, la PAM diminue.

Les récepteurs D1 de la dopamine sont situés dans la tunique moyenne des artères et exercent leurs effets par l’intermédiaire d’un système de second messager stimulant G-alpha. Lors de la liaison du ligand aux récepteurs D1, la sous-unité alpha se dissocie du domaine intracellulaire du récepteur transmembranaire et active l’adénylate cyclase (AC). L’AC convertit ensuite l’ATP en adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Tous les effets en aval sont médiés par l’AMPc, le principal second messager de cette voie.

Dans la cellule, l’AMPc active la protéine kinase A (PKA). La PKA phosphoryle la MLCK, provoquant ainsi son inactivation. Comme la myosine ne peut pas être phosphorylée par la MLCK, la formation du pont croisé entre la myosine et l’actine n’a pas lieu, ce qui rend la cellule du muscle lisse artériel incapable de se contracter. Il en résulte une dilatation des artères produisant une diminution de la VSR, une augmentation du débit sanguin rénal, une natriurèse et une diurèse. Ces effets pharmacologiques entraînent une diminution de la pression artérielle.