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Mecanismo de acción

Fenoldopam tiene un mecanismo de acción único en comparación con otros medicamentos antihipertensivos: es un agonista de los receptores de la dopamina (D1) que provoca una disminución de la resistencia vascular periférica principalmente en los lechos capilares renales, promoviendo así un aumento del flujo sanguíneo renal, la natriuresis y la diuresis. Fenoldopam tiene efectos adrenérgicos mínimos.

Es importante comprender los fundamentos de la fisiología de las células del músculo liso vascular y el papel del agonismo del receptor D1 en la hipertensión grave. En las arterias, la túnica media está compuesta por células musculares lisas activadas por diversos neurotransmisores, hormonas y perturbaciones mecánicas. Algunos ejemplos de estímulos endógenos responsables de inducir la contracción del músculo liso arterial son la norepinefrina, la angiotensina II, la endotelina y el tromboxano-A2. El estiramiento pasivo también induce la contracción del músculo liso arterial y puede ser importante para describir la autorregulación de la presión arterial. Cuando un estímulo endógeno actúa sobre una célula de músculo liso vascular, el calcio (Ca++) se libera desde el retículo sarcoplásmico o desde un influjo a través de la membrana celular y se une a la calmodulina citoplásmica. El complejo Ca++/calmodulina activa posteriormente la cadena ligera de miosina quinasa (MLCK). La MLCK fosforila las cabezas de miosina en presencia de trifosfato de adenosina (ATP), permitiendo así la formación de puentes cruzados actina-miosina y la contracción del músculo liso.

La relajación del músculo liso se produce cuando hay una disminución de la fosforilación de la miosina. Hay tres mecanismos documentados por los que esto puede tener lugar: la reducción de la entrada o la disminución de la liberación de Ca++ del retículo sarcoplásmico, la inhibición de la MLCK por el aumento del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) o la desfosforilación de la MLCK por la fosfatasa de miosina.

Dos mecanismos logran la eliminación de los iones Ca++ del citoplasma. El mecanismo principal es un antiportador de sodio (Na+)/Ca++ unido a la membrana plasmática que expulsa un ion Ca++ y recibe tres iones Na+ utilizando el gradiente electroquímico creado por la ATPasa de Na+/potasio (K+). El segundo mecanismo por el que se elimina el Ca++ del citoplasma es mediante una Ca++/ATPasa situada en el retículo sarcoplásmico.

La contracción y relajación del músculo liso vascular es el mecanismo por el que se producen los cambios en la resistencia vascular sistémica (RVS). La contracción del músculo liso vascular provoca una disminución del área de la sección transversal de la luz arterial, aumentando así la RVS y la poscarga del corazón. La interpretación de cómo los cambios en la RVS afectan a la presión arterial implica comprender la relación fisiológica entre la presión arterial media (PAM), el gasto cardíaco (GC) y la RVS. La PAM equivale al GC multiplicado por la RVS. En pocas palabras, esto significa que el GC y la RVS se correlacionan directamente con la PAM, de modo que los aumentos de la RVS provocan un aumento de la PAM. Esta perturbación fisiológica se manifiesta clínicamente como presión arterial alta. Por el contrario, al disminuir la RVS, la PAM disminuye.

Los receptores de dopamina D1 se localizan en la túnica media de las arterias y ejercen sus efectos a través de un sistema de segundo mensajero estimulador G-alfa. Tras la unión del ligando a los receptores D1, la subunidad alfa se disocia del dominio intracelular del receptor transmembrana y activa la adenilato ciclasa (AC). Posteriormente, la AC convierte el ATP en monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Todos los efectos posteriores son mediados por el AMPc, el principal segundo mensajero en esta vía.

Dentro de la célula, el AMPc activa la proteína quinasa A (PKA). La PKA fosforila la MLCK, provocando así su inactivación. Como la miosina no puede ser fosforilada por la MLCK, no se produce la formación de puentes cruzados entre la miosina y la actina, lo que hace que la célula muscular lisa arterial no pueda contraerse. El resultado es la dilatación de las arterias produciendo una disminución de la RVS, un aumento del flujo sanguíneo renal, natriuresis y diuresis. Estos efectos farmacológicos dan lugar a una disminución de la presión arterial.