El efecto de la berberina en pacientes con síndrome de ovario poliquístico con resistencia a la insulina (SOP-IR): Un metanálisis y una revisión sistemática
Abstract
Propósito. Evaluar el efecto de la berberina (BBR) en pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP) con resistencia a la insulina (IR). Métodos. Se buscaron en PubMed (en inglés), Medline (en inglés), Embase (en inglés), CNKI (en chino), WanFang DATA (en chino) y VIP (en chino) ensayos controlados aleatorios en seres humanos con los términos de búsqueda que incluían «polycystic ovary syndrome /PCOS» y «berberine/BBR/Huang liansu (en chino)/ Xiao bojian (en chino)» hasta julio de 2018. Los índices relevantes fueron recogidos y analizados por Stata 13.0. Resultados. Se incluyeron un total de 9 ensayos controlados aleatorios. Los datos limitados demostraron los resultados como sigue: No se encontraron diferencias significativas entre la berberina (BBR) y la metformina (MET) en el alivio de la resistencia a la insulina, la mejora del metabolismo glucolipídico o la condición endocrina reproductiva. La MET combinada con BBR no fue superior a la MET sola, pero el acetato de ciproterona (CPA) combinado con BBR fue superior al CPA solo en la mejora de algunos de los índices endocrinos reproductivos. La combinación de BBR y hierbas chinas también mostró un efecto positivo. Sin embargo, no hay datos suficientes para sacar conclusiones sobre el efecto de la BBR en el SOP-IR. Conclusión. La BBR mostró una perspectiva prometedora en el tratamiento del SOP-IR. Pero sus mecanismos aún no están claros, y se necesitan más ensayos adecuadamente diseñados, aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo para confirmar aún más su efecto y seguridad.
1. Introducción
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno endocrino común entre las mujeres en edad reproductiva que se caracteriza por anovulación, amenorrea, infertilidad, obesidad, ovario poliquístico, hirsutismo, acné, etc. El síndrome de ovario poliquístico se ha identificado como un tipo de síndrome metabólico y puede conducir a un riesgo a largo plazo de diabetes y enfermedades cardiovasculares. En general, se cree que la resistencia a la insulina (IR), que supone un mayor riesgo de intolerancia a la glucosa y de diabetes de tipo 2 (T2D), es el núcleo del SOP y hay alrededor de un 50-75% de pacientes con SOP con diferentes grados de IR . Los agentes sensibilizadores a la insulina pueden mejorar de algún modo los síntomas endocrinos y clínicos de las pacientes con SOP. La metformina (MET) es un agente sensibilizador a la insulina ampliamente utilizado, que se administró por primera vez en mujeres obesas con SOP en 1994 para reducir los niveles séricos de insulina y andrógenos y regularizar el ciclo de la menstruación, pero algunos pacientes se preocupan por los posibles efectos adversos.
La berberina (BBR), uno de los principales componentes activos de las hierbas medicinales chinas Rhizoma Coptidis, Cortex Phellodendri y Cortex Berberidis, se ha prescrito para el tratamiento de la diarrea, los trastornos metabólicos y la infertilidad. Se ha utilizado durante miles de años en su forma de hierba para mejorar la fertilidad y recientemente como un extracto combinado con acetato de ciproterona (CPA), clomifeno (CC), y letrozol (LET), para mejorar su eficacia . Recientemente, un gran número de pruebas ha demostrado que la BBR tiene una actividad comparable a la MET en la reducción de la RI . Este estudio tenía como objetivo evaluar los efectos de la BBR en el SOP-IR mediante un meta-análisis y una revisión sistemática en diferentes aspectos como el alivio de la resistencia a la insulina, la mejora del metabolismo glucolipídico, la condición endocrina reproductiva y la función reproductiva, y el uso combinado con hierbas chinas, así como los efectos adversos.
2. Materiales y métodos
2.1. Métodos de búsqueda
Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas hasta julio de 2018: PubMed (en inglés), Medline (en inglés), Embase (en inglés), CNKI (en chino), WanFang DATA (en chino) y VIP (en chino). Los términos de búsqueda incluyeron «polycystic ovary syndrome /PCOS» y «berberine/BBR/Huang liansu (en chino)/Xiao bojian (en chino)», y el objeto de la investigación se limitó únicamente a seres humanos. Se preseleccionaron todos los estudios que pudieran estar relacionados. El idioma se limitó al inglés y al chino.
2.2. Criterios de selección y exclusión
Los criterios de selección incluyen ensayos controlados aleatorios (ECA) y pacientes con SOP-IR (SOP diagnosticado por los criterios ESHRE/ASRM de Rotterdam, IR diagnosticada por la fórmula de resistencia a la insulina revisada por Hafner, 1996: evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR) = /22,5⩾1,66 ). El efecto de la BBR puede identificarse a partir de los ensayos y se informaron las medias y las desviaciones estándar (DE) de los índices relevantes antes y después de los ensayos. Se excluyeron los estudios con las siguientes características: no había ningún otro estudio con el mismo diseño de investigación; no se informaron los datos detallados o se calificaron como de baja calidad.
2.3. Recogida y análisis de datos
El cambio de cada índice antes y después del tratamiento, que se calculó restando el valor inicial del valor final, es el objetivo de los análisis en este estudio. La DE del cambio () se calculó según la fórmula ofrecida por el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones Versión 5.1.0 (fórmula (1)), ya que no fueron informados directamente por los ensayos. Se utilizó el modelo de efectos fijos en los índices sin heterogeneidad (I-cuadrado<50%) y en su lugar se utilizó el modelo de efectos aleatorios si existía una aparente heterogeneidad (I-cuadrado>50%). Se utilizó la diferencia de medias estandarizada (DME) en los datos de medición. El nivel de significación se fijó en P<0,05, y se dio un intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para todos los tamaños del efecto. Todos los análisis de datos de este estudio se realizaron con el software Stata 13.0. Notas: La corr se fijó en 0,8 sobre la base de la teoría y la experiencia anteriores para todos los análisis de datos en este estudio.
3. Resultados
El proceso de selección se mostró como la Figura 1. Un total de 225 estudios fueron identificados por el cribado preliminar y 9 ensayos reportados por 10 estudios fueron tomados en meta-análisis finalmente (Tabla 1). Según la escala mejorada de Jadad, los estándares y las puntuaciones de la evaluación de la calidad de los ensayos incluidos se muestran en la Tabla 2.
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Notas: BBR: berberina; MET: metformina; CPA: acetato de ciproterona; P: placebo; qd: una vez al día; bid: dos veces al día; tid: tres veces al día.
IMC: índice de masa corporal; FSH: hormona folículo-estimulante; LH: hormona luteinizante; T: testosterona; HOMA-IR: evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina; CT: colesterol total; TG: triacilglicerol; DLD-C: colesterol de lipoproteínas de baja densidad; HDL-C: colesterol de lipoproteínas de alta densidad; WHR: índice de cintura-cadera; FIN: insulina en ayunas; FPG: glucosa en sangre en ayunas. |
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Notas: Las normas de evaluación:
Asignación aleatoria: 2: se utilizó una asignación aleatoria apropiada; 1: se utilizó una asignación aleatoria pero el método no estaba claro; 0: la asignación aleatoria se utilizó de forma inapropiada o no se utilizó. Ocultación de la asignación: 2: se utilizó una ocultación de la asignación apropiada; 1: se utilizó una ocultación de la asignación pero el método no estaba claro; 0: la ocultación de la asignación se utilizó de forma inapropiada o no se utilizó. Ciego: 2: se utilizó un cegamiento apropiado; 1: se utilizó el cegamiento pero el método no estaba claro; 0: el cegamiento se utilizó de forma inapropiada o no se utilizó. Pérdidas de seguimiento: 1: se describieron el número y la razón de las pérdidas de seguimiento; 0: no se describieron el número y la razón de las pérdidas de seguimiento. Puntuación de Jadad: 1-3: baja calidad; 4-7: alta calidad. |
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3.1. BBR frente a MET
Se procesaron un total de 3 ensayos (NO.1~NO.3) para el efecto de BBR en el tratamiento del SOP-IR en contraste con MET. El metanálisis no mostró diferencias significativas en los siguientes puntos entre el grupo de BBR y el de MET (Tabla 3). Los diagramas de bosque se muestran en el Apéndice 1. El estudio de eliminación uno a uno certificó que el efecto agrupado es relativamente fiable con una sensibilidad baja y el valor de Corr es apropiado (mostrado como Apéndice 2).
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Notas:
Diferencia estadística significativa (P<0,05) entre el valor final y la línea de base en el grupo BBR, según el ensayo nº x. Diferencia estadística significativa (P<0,05) entre el valor final y la línea de base en el grupo MET, según el ensayo nº x. ◤:modelo de efectos fijos;◥:modelo de efectos aleatorios. ◎: P>0.05. ☆: El grupo BBR mostró un cambio mayor que el MET antes y después del tratamiento. |
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3.2. MET+BBR frente a MET
Se incluyeron en el análisis un total de 2 ensayos (NO.4 y NO.5) para comparar el efecto del uso combinado de MET+BBR frente a MET solo en el tratamiento del SOP-IR. Como se muestra en la Tabla 4, el grupo de MET +BBR mostró una reducción más significativa de la hormona luteinizante (LH), LH/hormona foliculoestimulante (FSH) y testosterona (T) que el grupo de MET (P<0,001). Los gráficos de bosque se muestran en el Apéndice 3.
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Notas:
Diferencia estadística significativa (P<0.05) entre el valor final y la línea de base en el grupo MET+BBR se informó en el ensayo nº x. Diferencia estadística significativa (P<0,05) entre el valor final y la línea de base en el grupo MET se informó en el ensayo nº x. Diferencia estadística entre el valor final y la línea de base en cada grupo no se informó en el ensayo nº 5. ◤:modelo de efectos fijos;◥:modelo de efectos aleatorios. ◎: P>0,05; : P<0,001. ☆: El grupo de MET+BBR mostró un cambio mayor que el de MET antes y después del tratamiento. |
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3.3. CPA+BBR frente a CPA
Se incluyeron en el análisis un total de 4 ensayos (nº 6~ nº 9) para comparar el efecto del uso combinado de CPA+BBR frente a CPA solo en el tratamiento del SOP-IR. Se observaron diferencias significativas en la tasa de cintura-cadera (WHR), LH, FPG, FIN, HOMA-IR, colesterol total (TC), triacilglicerol (TG), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), lo que significa que, en comparación con el grupo MET, el grupo CPA+BBR mostró una reducción más significativa de la RH, LH, FPG, FIN, HOMA-IR, TC, TG y LDL-C y un aumento más significativo del HDL-C (Tabla 5). Los gráficos forestales se muestran en el Apéndice 4. El gráfico de embudo de Begg (Figura 2) indicó que no existía sesgo de publicación (P=0,770).
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Notas:
Diferencia estadística significativa (P<0.05) entre el valor final y la línea de base en el grupo CPA+BBR se informó en el ensayo nº x. Diferencia estadística significativa (P<0,05) entre el valor final y la línea de base en el grupo CPA se informó en el ensayo nº x. Diferencia estadística entre el valor final y la línea de base en cada grupo no se informó en los ensayos nº 8 y 9. ◤:modelo de efectos fijos;◥:modelo de efectos aleatorios. ◎: P>0,05; : P<0,05; : P<0,01; : P<0,001. ☆: El grupo CPA+BBR mostró un cambio mayor que el CPA antes y después del tratamiento. |
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4. Discusión
4.1. El efecto de la BBR sobre el metabolismo de los glicolípidos y la resistencia a la insulina
La obesidad es una característica clínica que contribuye significativamente en algunas pacientes con SOP . El índice de masa corporal (IMC) y el WHR se correlacionaron positivamente con la resistencia a la insulina . La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria son los puntos críticos de la patogénesis del SOP. La dislipidemia y la resistencia a la insulina están estrechamente relacionadas. Los objetivos del tratamiento del SOP incluyen la reducción de las concentraciones de andrógenos, el aumento del metabolismo de los glicolípidos, el alivio de los síntomas clínicos como la obesidad, el hirsutismo, el acné, la acantosis, la nigricans y la anovulación, la mejora de la tasa de ovulación y de embarazo, y la disminución del riesgo a largo plazo de cáncer de endometrio, diabetes, hipertensión y enfermedades cardiovasculares . La MET es un sensibilizador a la insulina ampliamente utilizado y puede reducir eficazmente los niveles séricos de insulina y andrógenos y regularizar el ciclo de la menstruación. Nuestro análisis muestra que los cambios dentro del grupo en el IMC, el HOMA-IR, el CT, el TG y el LDL-C entre la última visita y la línea de base son significativos tanto en el grupo de BBR como en el de MET, mientras que no existieron diferencias significativas en las comparaciones entre grupos, lo que significa que, de acuerdo con estudios limitados, la BBR puede tener un efecto similar al de MET en la mejora del metabolismo de los glucolípidos y el aumento de la sensibilidad a la insulina. Nuestro análisis muestra que la combinación de MET y BBR no es superior a la MET sola en la reducción del IMC y el HOMI-IR, lo que entra en conflicto con otro informe y se adquieren más ECA. El CPA es un agente de primera línea para el SOP para ajustar la menstruación y reducir los andrógenos . Nuestro análisis muestra que la combinación de CPA y BBR fue más eficaz que el CPA utilizado solo en la reducción del IMC, HOMA-IR, TC, TG y LDL-C y el aumento de HDL-C, lo que sugiere la función de BBR cuando se utiliza en combinación con CPA como un sensibilizador de la insulina en la mejora del metabolismo de los hidratos de carbono y la mejora de la sensibilidad a la insulina. El efecto de BBR en la condición endocrina reproductiva
El hiperandrogenismo, junto con el aumento de LH y LH/FSH, es la principal característica endocrina del SOP. La RI y la hiperinsulinemia se reconocen como los principales inductores del hiperandrogenismo y la anovulación . Los agentes sensibilizadores a la insulina se utilizan habitualmente como medicación complementaria para las mujeres con SOP para mejorar los síntomas clínicos mediante la inhibición de la secreción de insulina . Nuestro análisis muestra cambios significativos dentro del grupo de LH y T en el grupo BBR pero no en el grupo MET, pero no hay diferencias en la reducción de LH o T al comparar los dos grupos anteriores. Las comparaciones entre grupos son significativas entre los grupos MET+BBR y MET solo en la reducción de LH, LH/FSH y T. La reducción de LH en el grupo de combinación de CPA y BBR es superior a la de CPA solo, pero la reducción de T fue similar entre los dos grupos anteriores. Además, Wei W. informó que se encontró un aumento significativo de la globulina fijadora de hormonas (SHBG) en la comparación entre grupos de CPA+BBR con CPA+MET o con CPA solo, y la testosterona total (TT) tuvo una disminución significativa después del tratamiento en el grupo de CPA+BBR en comparación con CPA solo. Pero las pruebas aún son insuficientes para confirmar si el efecto de MET+BBR es superior al de MET solo, o si CPA+BBR es superior a CPA solo en la mejora de los índices endocrinos.
4.3. El efecto de BBR en la tasa de ovulación, embarazo y nacimientos vivos
Zhang A.P. descubrió en un estudio de un solo brazo que la tasa de ovulación de las pacientes con SOP aumentó del 24,44% al 65,56% (P<0,05) tras el tratamiento con BBR (300 mg, tid, 3 meses), y especuló que el resultado podría deberse a los efectos metabólicos de BBR para mejorar la sensibilidad a la insulina. Se ha indicado que la MET, como agente antihiperglucémico oral de biguanida, puede disminuir directamente la producción de andrógenos ováricos . Kuang H. descubrió que la BBR (300 mg, tid, 3 meses) era similar a la MET (500 mg, bid, 3 meses) en la mejora de la tasa de embarazo. Un ECA similar no mostró diferencias significativas en la tasa de embarazo entre el grupo BBR (59,5%) y el grupo MET (47,4%), mientras que la tasa de nacidos vivos del grupo BBR (48,6%) es superior a la del grupo MET (36,8%). Wang L.X. informó de que la combinación de MET y BBR presentaba una tasa de ovulación superior a la de MET sola (76,13% frente a 64,24%), y se encontraron resultados similares en el ECA realizado por Wang P. (83,33% frente a 69,05%). Se especula que la BBR puede inducir la ovulación, regularizar la menstruación y mejorar la tasa de embarazo y de nacimientos vivos al actuar sobre el eje hipotálamo-hipófisis-ovario (HPOA) . Wu X.K. descubrió en un ECA con 644 participantes que las tasas de embarazo y ovulación eran similares en el grupo de LET (39% y 59%, respectivamente) y en el grupo de combinación de LET y BBR (38% y 61%, respectivamente), y ambas tasas eran superiores a las del grupo de BBR sola. No se puede realizar un meta-análisis de las tasas de ovulación, embarazo y nacidos vivos porque sólo se han comunicado en unos pocos ECA con diferentes diseños de investigación, lo que sugiere que se necesitan más estudios para evaluar el efecto de la BBR en la mejora de la función reproductiva.
4.4. El uso combinado de BBR con otras hierbas chinas en el tratamiento del SOP-IR
Recientemente, los efectos de BBR en la combinación con diferentes tipos de hierbas chinas para el tratamiento del SOP-IR han atraído la atención de un número creciente de investigadores. Liu W. y Wang Y.Y. encontraron que la BBR combinada con la prescripción china «Cang Fu Dao Tan Tang» redujo el IMC, HOMA-IR, FIN, T, LH, y LH/FSH LDL-C, y el efecto sobre el IMC, HOMA-IR, LH, T, FIN, TG, LDL-C, y HDL-C del grupo de combinación es superior al del grupo de «Cang Fu Dao Tan Tang» solo. Cai L.H. descubrió que la tasa de ovulación mostraba una diferencia significativa entre el grupo experimental de prescripción china «Gui Zhi Fu Ling Wan» + BBR y el grupo de control de CC +MET (87,78% y 73,33%, respectivamente) después de 3 meses de tratamiento, pero no se encontraron diferencias en la tasa de embarazo entre los dos grupos (70,0% y 53,33%, respectivamente). Shao X.M. informó de que se encontraron diferencias significativas en la reducción de HOMA-IR, TG, HDL-C, LH y LH/FSH entre el grupo experimental de «Gui Zhi Fu Ling Wan» + BBR y el grupo de control de CPA+MET, pero las comparaciones entre grupos de los resultados de ovulación y embarazo no fueron significativas. Liu C.L. encontró cambios dentro del grupo de FIN, HOMA-IR y TG en el grupo de prescripción china «You Gui Wan» + BBR y en el grupo CPA+MET entre la última visita y la línea de base, mientras que la comparación entre grupos no tuvo diferencias. Estudios limitados han demostrado que el uso combinado de BBR y hierbas chinas tiene un efecto positivo en el tratamiento del SOP-IR, pero deberían realizarse más ensayos bien diseñados.
4.5. La seguridad y los efectos adversos de la BBR
Los principales efectos adversos de la MET, que se utiliza habitualmente como agente sensibilizador a la insulina para las mujeres con SOP-IR, son el malestar estomacal, la pérdida de apetito y la lesión renal . Kuang H. informó de 2 casos de diarrea en el grupo BBR, así como de 7 casos de náuseas o pérdida de apetito y 1 caso de diarrea en el grupo MET. An Y. informó de que la incidencia de náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y otras reacciones adversas en el grupo BBR fue menor que en el grupo MET. Zuo F. descubrió que las reacciones adversas gastrointestinales en el grupo BBR eran menos graves que en el grupo MET. Pero aún se necesitan más estudios para evaluar los efectos adversos de la BBR.
5. Conclusión
En resumen, este meta-análisis y revisión sistémica demuestra una perspectiva prometedora de la BBR en el tratamiento del SOP-IR, pero los mecanismos subyacentes necesitan más estudios. Teniendo en cuenta el número relativamente pequeño de ECAs incluidos en este meta-análisis y el tamaño de la muestra, todavía se necesitan más ensayos aleatorios, doble ciego y controlados con placebo, diseñados adecuadamente, para confirmar aún más el efecto y la seguridad de la BBR. Dado que la BBR, la MET y la CPA son diferentes tipos de fármacos que se dirigen a diferentes aspectos del SOP, el estudio de sus mecanismos beneficiará la exploración de la patogénesis del SOP.
Conflictos de intereses
Los autores declararon no tener ningún conflicto de intereses potencial con respecto a la investigación, la autoría o la publicación de este artículo.
Agradecimientos
Este estudio fue apoyado por la Fundación de Ciencias Naturales de la Comisión de Ciencia y Tecnología del Municipio de Shanghai y la Fundación de la Comisión Municipal de Salud y Planificación Familiar de Shanghai. Parcelas de bosque para BBR frente a MET. Apéndice 2. Resultados de los análisis de sensibilidad para BBR frente a MET. Apéndice 3. Diagramas de bosque para MET+BBR frente a MET. Apéndice 4. Diagramas de bosque para CPA+BBR frente a CPA (continuación). (Materiales suplementarios)
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