Área de investigación

La gran mayoría de las células que intervienen en la inmunidad de los mamíferos derivan de precursores de la médula ósea (mitad izquierda de la figura 1) y circulan por la sangre, entrando y a veces saliendo de los tejidos cuando es necesario. Una célula madre muy rara persiste en la médula ósea adulta (con una frecuencia de aproximadamente 1 de cada 100.000 células) y conserva la capacidad de diferenciarse en todos los tipos de células sanguíneas. La hemopoyesis se ha estudiado inyectando pequeñas cantidades de células de médula marcadas genéticamente en ratones receptores y observando la progenie que originan (clonación in vivo) o cultivando los precursores de la médula ósea en presencia de factores de crecimiento adecuados (clonación in vitro). La proliferación y diferenciación de todas estas células está bajo el control de factores de crecimiento solubles o ligados a la membrana, producidos por el estroma de la médula ósea y entre sí. Dentro de la célula, estas señales activan factores de transcripción específicos, moléculas de unión al ADN que actúan como interruptores maestros que determinan el programa genético posterior, dando lugar a su vez al desarrollo de los distintos tipos celulares (conocidos como linajes). Es sorprendente que estudios recientes hayan demostrado que es posible convertir un tipo celular diferenciado en otro introduciendo experimentalmente en la célula los factores de transcripción adecuados. Este hallazgo tiene importantes implicaciones terapéuticas, por ejemplo, en la curación de inmunodeficiencias genéticas. La mayoría de las células hemopoyéticas dejan de dividirse una vez que están completamente diferenciadas. Sin embargo, los linfocitos se dividen rápidamente y se expanden tras la exposición al antígeno. El aumento del número de linfocitos específicos para un antígeno constituye la base de la memoria inmunológica.

Figura 1. Desarrollo de las células inmunitarias: el sistema hemopoyético

Médula ósea: A diferencia de la mayoría de los demás tejidos u órganos, el sistema hemopoyético se renueva constantemente. En el adulto, el desarrollo de las células hemopoyéticas se produce predominantemente en la médula ósea. En el feto, antes de que se desarrollen los huesos, la hemopoyesis se produce primero en el saco vitelino y luego en el hígado.

Estroma: Células epiteliales y endoteliales que proporcionan soporte y secretan factores de crecimiento para la hemopoyesis.

Célula madre: célula de la médula totipotente y autorrenovable. Las células madre se encuentran en bajo número tanto en la sangre como en la médula ósea y su número puede potenciarse mediante el tratamiento con factores de crecimiento apropiados (por ejemplo, G-CSF), lo que facilita enormemente el proceso de trasplante de médula ósea.

Célula madre linfoide: se supone que es capaz de diferenciarse en linfocitos T o B. Datos muy recientes sugieren que la distinción entre células madre linfoides y mieloides puede ser, de hecho, más compleja.

Célula madre hemopoyética: precursora de los nódulos del bazo y probablemente capaz de diferenciarse en todas las vías excepto la linfoide, es decir, granulocitos, eritroides, monocitos, megacariocitos; a menudo se denomina UFC-GEMM.

Célula madre eritroide: da lugar a los eritrocitos. La eritropoyetina, una hormona glucoproteica que se forma en el riñón en respuesta a la hipoxia, acelera la diferenciación de los precursores de los glóbulos rojos y, por tanto, ajusta la producción de glóbulos rojos a la demanda de su capacidad de transporte de oxígeno, un ejemplo típico de «retroalimentación negativa».

Precursor común de granulocitos y monocitos: la proporción relativa de estos dos tipos de células está regulada por factores de «crecimiento» o «estimulantes de colonias».

Clonación: El potencial de las células madre individuales para dar lugar a uno o más tipos de células hemopoyéticas se ha explorado aislando células individuales y permitiendo que se dividan muchas veces, para luego observar qué tipos de células pueden encontrarse entre la progenie. Este proceso se conoce como clonación (un clon es un conjunto de células hijas que surgen de una única célula madre). Las pruebas sugieren que, en determinadas condiciones, una sola célula madre puede dar lugar a todas las células completamente diferenciadas de un sistema hemopoyético adulto.

Neutrófilo (polimorfo): El leucocito más común en la sangre humana, una célula fagocítica de corta duración cuyos gránulos contienen numerosas sustancias bactericidas. Los neutrófilos son las primeras células que salen de la sangre y entran en los focos de infección o inflamación.

Eosinófilo: Leucocito con grandes gránulos refractarios que contienen una serie de proteínas altamente básicas o «catiónicas», posiblemente importantes para matar parásitos más grandes, incluidos los gusanos.

Basófilo: Leucocito con grandes gránulos basófilos que contienen heparina y aminas vasoactivas, importantes en la respuesta inflamatoria. Los tres tipos de células anteriores suelen denominarse colectivamente «granulocitos».

Megacariocito: célula madre de las plaquetas de la sangre.

Plaquetas: Pequeñas células encargadas de sellar los vasos sanguíneos dañados (‘hemostasia’) pero también fuente de muchos mediadores inflamatorios.

Monocito: Célula precursora de la sangre que se convierte en macrófago cuando migra a los tejidos. Los monocitos adicionales son atraídos a los sitios de inflamación, proporcionando un depósito de macrófagos y quizás también de células dendríticas.

Macrófago: El principal fagocito residente de los tejidos y las cavidades serosas como la pleura y el peritoneo.

DC (células dendríticas): Las células dendríticas se encuentran en todos los tejidos del cuerpo (por ejemplo, las células de Langerhans de la piel), donde captan el antígeno y luego migran a las zonas de células T del ganglio linfático o del bazo a través de los linfáticos o de la sangre. Su función principal es activar la inmunidad de las células T, pero también pueden participar en la inducción de la tolerancia. Un segundo subconjunto de DC plasmocitoides (nombre que deriva de su parecido morfológico con las células plasmáticas) son los principales productores de interferones de tipo I, un importante grupo de proteínas antivirales. Aunque experimentalmente las células dendríticas suelen derivar de células mieloides, el linaje de desarrollo de las células dendríticas en la médula ósea sigue siendo objeto de debate.

Célula NK (natural killer): Célula similar a los linfocitos capaz de matar algunas células infectadas por virus y algunas células tumorales, pero con conjuntos complejos de receptores que son bastante distintos de los de los verdaderos linfocitos (para más detalles, véase la Fig. 10). Las células NK y las células T pueden compartir un precursor común.

Linfocitos T y B: Los linfocitos T (derivados del timo) y B (derivados de la médula ósea o, en las aves, derivados de la bursa) son los principales componentes celulares de la inmunidad adaptativa. Los linfocitos B son los precursores de las células formadoras de anticuerpos. En la vida fetal, el hígado puede desempeñar el papel de «bursa».

Célula plasmática: Una célula B en su estado de alta secreción de anticuerpos. A pesar de su nombre, las células plasmáticas rara vez se ven en la sangre, pero se encuentran en el bazo, los ganglios linfáticos, etc., siempre que se produzcan anticuerpos. Las células plasmáticas no se dividen y no pueden mantenerse durante períodos prolongados in vitro. Sin embargo, los linfocitos B que producen anticuerpos específicos pueden fusionarse con una célula tumoral para producir un clon híbrido inmortal o «hibridoma», que sigue secretando anticuerpos de una especificidad predeterminada. Tales anticuerpos monoclonales han demostrado ser de enorme valor como herramientas específicas en muchas ramas de la biología, y varios de ellos se utilizan ahora de forma rutinaria para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes y el cáncer.

Mastocitos: Célula tisular de gran tamaño derivada del basófilo circulante. Los mastocitos son desencadenados rápidamente por el daño tisular para iniciar la respuesta inflamatoria que causa muchas formas de alergia.

Factores de crecimiento: Las moléculas que controlan la proliferación y diferenciación de las células hemopoyéticas suelen estar también implicadas en la regulación de las respuestas inmunitarias: las interleucinas o citoquinas. Algunas de ellas fueron descubiertas por primera vez por los hematólogos y se denominan «factores estimulantes de colonias» (CSF), pero los diferentes nombres no tienen ningún significado real y, de hecho, una de ellas, la IL-3, se conoce a menudo como «multi-CSF». Los factores de crecimiento se utilizan en la práctica clínica para potenciar determinados subconjuntos de células sanguíneas, y la eritropoyetina fue una de las primeras de la nueva generación de proteínas producidas mediante tecnología «recombinante» que se utilizó en la clínica, y también por los deportistas que deseaban aumentar su número de glóbulos rojos.