Effekten af berberin på patienter med polycystisk ovariesyndrom med insulinresistens (PCOS-IR): A Meta-Analysis and Systematic Review

Abstract

Søgsmål. At evaluere effekten af berberin (BBR) på patienter med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) med insulinresistens (IR). Metoder. PubMed (på engelsk), Medline (på engelsk), Medline (på engelsk), Embase (på engelsk), CNKI (på kinesisk), WanFang DATA (på kinesisk) og VIP (på kinesisk) blev søgt efter randomiserede kontrollerede forsøg på mennesker med søgeordene “polycystisk ovariesyndrom /PCOS” og “berberine/BBR/Huang liansu (på kinesisk)/ Xiao bojian (på kinesisk)” indtil juli 2018. Relevante indekser blev indsamlet og analyseret af Stata 13.0. Resultater. I alt 9 randomiserede kontrollerede forsøg blev inkluderet. Begrænsede data viste resultaterne som følger: Der blev ikke fundet nogen signifikant forskel mellem berberin (BBR) og metformin (MET) på lindring af insulinresistens, forbedring af glykolipidmetabolisme eller reproduktiv endokrin tilstand. MET kombineret med BBR var ikke bedre end MET alene, men cyproteronacetat (CPA) kombineret med BBR var bedre end CPA alene med hensyn til at forbedre nogle af de reproduktive endokrine indekser. Kombinationen af BBR og kinesiske urter viste også en positiv effekt. Der er dog ikke tilstrækkelige data til at drage nogen konklusioner om virkningen af BBR på PCOS-IR. Konklusion. BBR viste et lovende perspektiv i behandlingen af PCOS-IR. Men dens mekanismer er stadig uklare, og der er behov for flere korrekt udformede, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg for yderligere at bekræfte dens virkning og sikkerhed.

1. Introduktion

Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er en almindelig endokrin lidelse blandt kvinder i den reproduktive alder, som er karakteriseret ved anovulation, amenoré, infertilitet, fedme, polycystisk ovarie, hirsutisme, akne osv. PCOS er blevet identificeret som en slags metabolisk syndrom og kan føre til en langsigtet risiko for diabetes og hjerte-kar-sygdomme. Det antages generelt, at insulinresistens (IR), som er en øget risiko for glukoseintolerance og type 2-diabetes (T2D), er kernen i PCOS, og der er ca. 50-75 % af PCOS-patienterne med forskellige grader af IR . Insulinsensibiliserende midler kan forbedre de endokrine og kliniske symptomer hos PCOS-patienter på en vis måde. Metformin (MET) er et meget anvendt insulinsensibiliserende middel, som først blev administreret til overvægtige PCOS-kvinder i 1994 for at reducere serumniveauet af insulin og androgen og regulere menstruationscyklussen, men nogle patienter er bekymrede over de potentielle bivirkninger.

Berberin (BBR), en vigtig aktiv komponent i de kinesiske plantelægemidler Rhizoma Coptidis, Cortex Phellodendri og Cortex Berberidis, er blevet ordineret til behandling af diarré, stofskiftesygdomme og infertilitet. Det er blevet brugt i tusindvis af år i sin urteform til at øge fertiliteten og for nylig som et ekstrakt kombineret med cyproteronacetat (CPA), clomifen (CC) og letrozol (LET) for at øge deres effektivitet . For nylig har en lang række beviser vist, at BBR har en aktivitet, der kan sammenlignes med MET med hensyn til at reducere IR . Denne undersøgelse havde til formål at vurdere virkningerne af BBR på PCOS-IR ved hjælp af en metaanalyse og en systematisk gennemgang i forskellige aspekter såsom lindring af insulinresistens, forbedring af glykolipidmetabolismen, reproduktiv endokrin tilstand og reproduktiv funktion, og kombinationsbrug med kinesiske urter samt bivirkninger.

2. Materialer og metoder

2.1. Søgemetoder

Der blev søgt i følgende elektroniske databaser frem til juli 2018: PubMed (på engelsk), Medline (på engelsk), Embase (på engelsk), CNKI (på kinesisk), WanFang DATA (på kinesisk) og VIP (på kinesisk). Søgeordene omfattede “polycystisk ovariesyndrom /PCOS” og “berberine/BBR/Huang liansu (på kinesisk)/Xiao bojian (på kinesisk)”, og forskningsobjektet blev begrænset til kun mennesker. Alle undersøgelser, der muligvis kunne være relateret, blev udvalgt på forhånd. Sproget blev begrænset til både engelsk og kinesisk.

2.2. Udvælgelses- og udelukkelseskriterier

Udvalgskriterierne omfatter randomiserede kontrollerede forsøg (RCT’er) og patienter med PCOS-IR (PCOS diagnosticeret efter Rotterdam ESHRE/ASRM-kriterierne, IR diagnosticeret efter formlen for insulinresistens revideret af Hafner, 1996: homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) = /22,5⩾1,66 ). Effekten af BBR kan identificeres ud fra forsøgene, og middelværdierne og standardafvigelserne (SD) for relevante indekser før og efter forsøgene blev rapporteret. Undersøgelser med følgende karakteristika blev udelukket: Der var ingen anden undersøgelse med samme forskningsdesign; de detaljerede data blev ikke rapporteret eller blev vurderet som værende af lav kvalitet.

2.3. Dataindsamling og analyse

Forandringen af hvert indeks før og efter behandling, som blev beregnet ved at trække basislinjen fra den endelige værdi, er formålet med analyserne i denne undersøgelse. SD for ændringen () blev beregnet i henhold til den formel, der tilbydes i Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 (formel (1)), da de ikke blev rapporteret direkte af forsøgene. Modellen med fast effekt blev anvendt i indeks uden heterogenitet (I-squared<50%), og modellen med tilfældig effekt blev anvendt i stedet, hvis der var åbenbar heterogenitet (I-squared>50%). Standardized Mean Difference (SMD) blev anvendt i måledata . Signifikansniveauet blev sat til P<0,05, og 95 % konfidensinterval (95 %CI) blev angivet for alle effektstørrelser. Alle dataanalyser i denne undersøgelse blev udført af Stata 13.0 software.Noter: Corr blev sat til 0,8 baseret på tidligere teori og erfaring for alle dataanalyser i denne undersøgelse.

3. Resultater

Screeningprocessen blev vist som figur 1. I alt 225 undersøgelser blev identificeret ved indledende screening, og 9 forsøg rapporteret af 10 undersøgelser blev i sidste ende taget med i metaanalysen (tabel 1). I henhold til den forbedrede Jadad-skala er standarderne og scorerne for kvalitetsvurdering af de inkluderede forsøg vist som tabel 2.

3.1. BBR versus MET

I alt 3 forsøg (NO.1~NO.3) blev behandlet med henblik på effekten af BBR i PCOS-IR-behandling i modsætning til MET. Meta-analysen viste ingen signifikant forskel i følgende punkter mellem BBR- og MET-gruppen (tabel 3). Forest plots er vist som bilag 1. En enkelt eliminationsundersøgelse certificerede, at den samlede effekt er relativt pålidelig med lav følsomhed, og at værdien af Corr er passende (vist som tillæg 2).

3.2. MET+BBR versus MET

I alt 2 forsøg (NO.4 og NO.5) blev inkluderet i analysen for at sammenligne effekten af kombinationsbrug af MET+BBR versus MET alene i behandlingen af PCOS-IR. Som det fremgår af tabel 4, viste MET +BBR-gruppen en mere signifikant reduktion af luteiniserende hormon (LH), LH/follikelstimulerende hormon (FSH) og testosteron (T) end MET-gruppen (P<0,001). Skovplottene er vist som bilag 3.

3.3. CPA+BBR versus CPA

I alt 4 forsøg (nr. 6~ nr. 9) blev inkluderet i analysen for at sammenligne effekten af kombinationsbrug af CPA+BBR versus CPA alene i behandlingen af PCOS-IR. Der blev observeret en signifikant forskel i taljehøjde (WHR), LH, FPG, FIN, HOMA-IR, totalkolesterol (TC), triacylglycerol (TG), low-density lipoproteinkolesterol (LDL-C) og high-density lipoproteinkolesterol (HDL-C), hvilket betyder, at CPA+BBR-gruppen sammenlignet med MET-gruppen viste en mere signifikant reduktion i WHR, LH, FPG, FIN, HOMA-IR, TC, TG og LDL-C og en mere signifikant stigning i HDL-C (tabel 5). Skovplottene er vist som bilag 4. Beggs tragtplot (figur 2) viste, at der ikke var nogen publikationsbias (P=0,770).

4. Diskussion

4.1. Effekten af BBR på glykolipidmetabolisme og insulinresistens

Obesitet er et væsentligt bidragende klinisk træk hos nogle PCOS-patienter . Body mass index (BMI) og WHR var positivt korreleret med insulinresistens . Insulinresistens og kompenserende hyperinsulinæmi er de kritiske punkter i PCOS’s patogenese . Dyslipidæmi og insulinresistens er tæt forbundet . Målene for PCOS-behandling omfatter reduktion af koncentrationer af androgener, øget glykolipidmetabolisme, lindring af kliniske symptomer såsom fedme, hirsutisme, akne, acanthosis, nigricans og anovulation, forbedring af ægløsning og graviditetsrate og mindskelse af den langsigtede risiko for endometriecancer, diabetes, hypertension og hjerte-kar-sygdomme . MET er en meget anvendt insulinsensibiliserende middel og kan effektivt reducere serumniveauerne af insulin og androgen og regulere menstruationscyklussen. Vores analyse viser, at ændringerne inden for grupperne i BMI, HOMA-IR, TC, TC, TG og LDL-C mellem sidste besøg og baseline er signifikante i både BBR- og MET-gruppen, mens der ikke var nogen signifikant forskel i sammenligningerne mellem grupperne, hvilket betyder, at BBR ifølge begrænsede undersøgelser kan have samme effekt som MET med hensyn til at forbedre glykolipidmetabolismen og øge insulinfølsomheden. Vores analyse viser, at kombinationen af MET og BBR ikke er overlegen i forhold til MET alene med hensyn til reduktion af BMI og HOMI-IR, hvilket er i modstrid med en anden rapport, og der er behov for flere RCT’er. CPA er et førstelinjemiddel til PCOS til justering af menstruation og reduktion af androgen . Vores analyse viser, at kombinationen af CPA og BBR var mere effektiv end CPA anvendt alene med hensyn til at reducere WHR, HOMA-IR, TC, TG og LDL-C og øge HDL-C, hvilket tyder på funktionen af BBR, når den anvendes i kombination med CPA som insulinsensibiliserende middel til at forbedre kulhydratmetabolismen og øge insulinfølsomheden.

4.2. Effekten af BBR på den reproduktive endokrine tilstand

Hyperandrogenisme er sammen med stigningen af LH og LH/FSH de vigtigste endokrine karakteristika ved PCOS. IR og hyperinsulinæmi er anerkendt som de vigtigste induktioner af hyperandrogenisme og anovulation . Insulinsensibiliserende midler anvendes almindeligvis som supplerende medicin til kvinder med PCOS for at forbedre de kliniske symptomer ved at hæmme insulinsekretionen . Vores analyse viser signifikante ændringer inden for grupperne af LH og T i BBR-gruppen, men ikke i MET-gruppen, men ingen forskel i reduktionen af LH eller T ved sammenligning af de to ovennævnte grupper . Sammenligninger mellem grupperne er signifikante mellem grupperne MET+BBR og MET alene med hensyn til reduktion af LH, LH/FSH og T. Reduktionen af LH i kombinationsgruppen af CPA og BBR er overlegen i forhold til CPA alene, men reduktionen af T var ens mellem de to ovennævnte grupper. Wei W. rapporterede desuden, at der blev fundet en signifikant stigning i hormonbindende globulin (SHBG) i sammenligningen mellem grupperne af gruppen CPA+BBR med CPA+MET eller med CPA alene, og det samlede testosteron (TT) havde et signifikant fald efter behandlingen i CPA+BBR-gruppen sammenlignet med CPA alene. Men evidensen er stadig utilstrækkelig til at bekræfte, om effekten af MET+BBR er bedre end MET alene, eller om CPA+BBR er bedre end CPA alene med hensyn til forbedring af endokrine indeks.

4.3. Effekten af BBR på ægløsning, graviditet og levendefødselsrate

Zhang A.P. fandt i en single-arm undersøgelse, at ægløsningsraten hos PCOS-patienter steg fra 24,44 % til 65,56 % (P<0,05) efter BBR-behandling (300 mg, tid, 3 måneder), og spekulerede i, at resultatet kan skyldes BBR’s metaboliske virkninger på forbedring af insulinfølsomheden. Det er blevet antydet, at MET, som et oralt biguanid antihyperglykæmisk middel, direkte kan reducere den ovarieagtige androgenproduktion . Kuang H. fandt, at BBR (300 mg, tid, 3 måneder) svarede til MET (500 mg, bid, 3 måneder) med hensyn til at øge graviditetsraten. Et lignende RCT viste ingen signifikant forskel i graviditetsraten mellem BBR-gruppen (59,5 %) og MET-gruppen (47,4 %), mens BBR-gruppens levendefødselsrate (48,6 %) er bedre end MET-gruppens (36,8 %). Wang L.X. rapporterede, at kombinationen af MET og BBR havde en højere ægløsningsrate end MET alene (76,13 % mod 64,24 %), og lignende resultater blev fundet i det RCT udført af Wang P. (83,33 % mod 69,05 %). Det spekuleres, at BBR kan fremkalde ægløsning, regulere menstruation og øge antallet af graviditeter og levende fødsler ved at virke på hypothalamus-hypofyse-ovarie-aksen (HPOA) . Wu X.K. fandt i et RCT med 644 deltagere, at graviditets- og ægløsningsprocenterne var ens i LET-gruppen (henholdsvis 39 % og 59 %) og i kombinationsgruppen af LET og BBR (henholdsvis 38 % og 61 %), og at begge procentsatser var højere end i gruppen med BBR alene. Metaanalyse af ægløsnings-, graviditets- og levendefødselsrater kan ikke udføres, fordi de kun er rapporteret af nogle få RCT’er med forskellige forskningsdesigns, hvilket tyder på, at der er behov for yderligere undersøgelser for at evaluere effekten af BBR med hensyn til at forbedre reproduktionsfunktionen.

4.4. Kombinationsbrug af BBR med andre kinesiske urter i PCOS-IR-behandling

For nylig har virkningerne af BBR i kombination med forskellige former for kinesiske urter til PCOS-IR-behandling tiltrukket sig et stigende antal forskeres opmærksomhed. Liu W. og Wang Y.Y. fandt ud af, at BBR kombineret med kinesisk recept “Cang Fu Dao Tan Tang” reducerede BMI, HOMA-IR, FIN, T, LH og LH/FSH LDL-C, og effekten på BMI, HOMA-IR, LH, T, FIN, TG, LDL-C og HDL-C i kombinationsgruppen er overlegen i forhold til “Cang Fu Dao Tan Tang”-gruppen alene. Cai L.H. fandt, at ægløsningsraten viste signifikant forskel mellem forsøgsgruppen med kinesisk recept “Gui Zhi Fu Ling Wan” + BBR og kontrolgruppen med CC +MET (henholdsvis 87,78 % og 73,33 %) efter 3 måneders behandling, men der blev ikke fundet forskel i graviditetsraten mellem de to grupper (henholdsvis 70,0 % og 53,33 %). Shao X.M. rapporterede, at der blev fundet en signifikant forskel i reduktionen af HOMA-IR, TG, HDL-C, LH og LH/FSH mellem forsøgsgruppen af “Gui Zhi Fu Ling Wan” + BBR og kontrolgruppen af CPA+MET, men sammenligningerne mellem grupperne med hensyn til resultaterne af ægløsning og graviditet var ikke signifikante. Liu C.L. fandt inden for grupperne ændringer af FIN, HOMA-IR og TG i både gruppen med kinesisk recept “You Gui Wan” + BBR og gruppen CPA+MET mellem sidste besøg og baseline, mens sammenligningen mellem grupperne ikke havde nogen forskel. Begrænsede undersøgelser har vist, at kombinationsbrug af BBR og kinesiske urter har positiv effekt på behandlingen af PCOS-IR, men der bør gennemføres flere veldesignede forsøg.

4.5. Sikkerheden og bivirkninger af BBR

De vigtigste bivirkninger af MET, som almindeligvis anvendes som insulinsensibiliserende middel til kvinder med PCOS-IR, er maveforstyrrelser, tab af appetit , og nyreskader . Kuang H. rapporterede 2 tilfælde af diarré i BBR-gruppen samt 7 tilfælde af kvalme eller appetitløshed og 1 tilfælde af diarré i MET-gruppen. An Y. rapporterede, at forekomsten af kvalme, opkastninger, diarré, mavesmerter og andre bivirkninger i BBR-gruppen var lavere end i MET-gruppen. Zuo F. fandt, at den gastrointestinale bivirkning i BBR-gruppen var mindre alvorlig end i MET-gruppen. Men der er stadig behov for yderligere undersøgelser for at evaluere bivirkningerne af BBR.

5. Konklusion

Sammenfattende viser denne metaanalyse og systemiske gennemgang et lovende perspektiv for BBR til behandling af PCOS-IR, men de underliggende mekanismer skal undersøges yderligere. I betragtning af det relativt lille antal RCT’er, der er inkluderet i denne metaanalyse og stikprøvestørrelsen, er der stadig behov for flere korrekt udformede, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg for yderligere at bekræfte effekten og sikkerheden af BBR. Da BBR, MET og CPA er forskellige typer lægemidler, der er rettet mod forskellige aspekter af PCOS, vil undersøgelsen af deres mekanismer gavne udforskningen af PCOS’ patogenese.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærede ingen potentielle interessekonflikter med hensyn til forskning, forfatterskab eller offentliggørelse af denne artikel.

Anerkendelser

Denne undersøgelse blev støttet af Natural Science Foundation fra Shanghai Kommunes Videnskabs- og Teknologikommission og Foundation fra Shanghai Kommunes Kommission for Sundhed og Familieplanlægning.

Supplementært materiale

Bilag 1. Forest Plots for BBR versus MET. Tillæg 2. Resultater af følsomhedsanalyser for BBR versus MET. Tillæg 3. Forest Plots for MET+BBR versus MET. Tillæg 4. Forest Plots for CPA+BBR i forhold til CPA (fortsat). (Supplerende materialer)