FAK-signalering i cancer hos människa som mål för terapeutiska åtgärder

Focal adhesion kinase (FAK) är en viktig regulator av tillväxtfaktorreceptor- och integrinmedierade signaler, som styr grundläggande processer i normala och cancerceller genom sin kinasaktivitet och sin ställning som byggnadsställning. Ökat FAK-uttryck och ökad FAK-aktivitet förekommer i primära och metastatiska cancerformer av många vävnadsursprung och är ofta förknippat med dåligt kliniskt utfall, vilket lyfter fram FAK som en potentiell bestämningsfaktor för tumörutveckling och metastasering. Uppgifter från cellkulturer och djurmodeller av cancer ger starka bevis för att FAK främjar malignitet genom att reglera den tumörbildande och metastatiska potentialen genom starkt samordnade signalnätverk som styr en rad olika cellprocesser, t.ex. cellöverlevnad, proliferation, migration, invasion, epitel-mesenkymal övergång, angiogenes och reglering av cancerstamcellsaktiviteter. En sådan integrerad roll i styrningen av maligna egenskaper tyder på att FAK utgör ett potentiellt mål för cancerterapier. Även om farmakologisk inriktning på FAK:s funktion fortfarande befinner sig i ett tidigt utvecklingsstadium, genomgår ett antal små molekylbaserade FAK tyrosinkinashämmare för närvarande preklinisk och klinisk testning. Särskilt PF-00562271, VS-4718 och VS-6063 visar lovande klinisk aktivitet hos patienter med utvalda solida cancerformer. Klinisk testning av rationellt utformade FAK-målsökande medel med implementering av prediktiva biomarkörer för respons, t.ex. merlinbrist för VS-4718 i mesoteliom, kan bidra till att förbättra det kliniska utfallet för cancerpatienter. I den här artikeln har vi gått igenom den nuvarande kunskapen om FAK-signalering i mänsklig cancer och den senaste utvecklingen när det gäller generering och klinisk tillämpning av FAK-riktade farmakologiska medel.