Señalización de FAK en el cáncer humano como objetivo para la terapéutica

La quinasa de adhesión focal (FAK) es un regulador clave de las señales mediadas por el receptor del factor de crecimiento y la integrina, que gobierna procesos fundamentales en las células normales y cancerosas a través de su actividad quinasa y su función de andamiaje. El aumento de la expresión y la actividad de FAK se produce en cánceres primarios y metastásicos de muchos orígenes tisulares, y a menudo se asocia con un mal resultado clínico, lo que pone de relieve que FAK es un posible determinante del desarrollo tumoral y la metástasis. De hecho, los datos procedentes de cultivos celulares y modelos animales de cáncer proporcionan sólidas líneas de evidencia de que FAK promueve la malignidad regulando el potencial tumorígeno y metastásico a través de redes de señalización altamente coordinadas que orquestan una diversa gama de procesos celulares, como la supervivencia celular, la proliferación, la migración, la invasión, la transición epitelial-mesenquimal, la angiogénesis y la regulación de las actividades de las células madre del cáncer. Este papel integral en el gobierno de las características malignas indica que la FAK representa un objetivo potencial para la terapéutica del cáncer. Aunque la orientación farmacológica de la función del andamiaje FAK se encuentra todavía en una fase temprana de desarrollo, actualmente se están realizando pruebas preclínicas y clínicas con varios inhibidores de la tirosina quinasa FAK basados en pequeñas moléculas. En particular, PF-00562271, VS-4718 y VS-6063 muestran actividades clínicas prometedoras en pacientes con cánceres sólidos seleccionados. Las pruebas clínicas de agentes dirigidos a las FAK diseñados racionalmente con la implementación de biomarcadores de respuesta predictivos, como la deficiencia de merlina para VS-4718 en el mesotelioma, pueden ayudar a mejorar el resultado clínico de los pacientes con cáncer. En este artículo, hemos revisado los conocimientos actuales sobre la señalización de FAK en el cáncer humano, y los desarrollos recientes en la generación y aplicación clínica de agentes farmacológicos dirigidos a FAK.