COMPASS

Klinisk fråga

I patienter med etablerad stabil aterosklerotisk sjukdom, är rivaroxaban plus aspirin effektivare än enbart aspirin när det gäller att minska kardiovaskulär död, stroke eller icke-fatal MI?

Bottom Line

I patienter med etablerad stabil aterosklerotisk sjukdom resulterade rivaroxaban plus aspirin i en blygsam absolut riskreduktion på 1,3 % i kardiovaskulär död, stroke eller icke-dödlig hjärtinfarkt, med en trend mot förbättrad mortalitet. Denna fördel uppvägdes av en 1,2 % ökad absolut risk för större blödningar.

Huvudpunkter

Trots effektiva sekundärpreventiva strategier hos patienter med etablerad stabil aterosklerotisk sjukdom förblir risken för återkommande händelser i intervallet 5-10 % per år. Tidigare studier som undersökt om terapeutisk antikoagulation med warfarin utöver standardbehandling med lågdos aspirin har i stort sett visat på blygsamt förbättrade händelsefrekvenser men med väsentligt ökad risk för blödning (inklusive intrakraniell blödning). Det är oklart om de nyare direktverkande orala antikoagulantia (t.ex. rivaroxaban), som uppvisar liknande antitrombotisk effekt som warfarin men med lägre blödningsrisk, kan utgöra ett säkrare sätt att åstadkomma ett effektivare trombosskydd. Dessutom visade ATLAS ACS-2, TIMI 51-studien att hos patienter med nyligen inträffat akut kranskärlssyndrom minskade lågdos rivaroxaban utöver bakgrundsbehandling med dubbla trombocythämmare återkommande trombosfrekvenser utan att öka blödningsfrekvensen. ATLAS-studien har dock kritiserats för att data saknas, vilket leder till osäkerhet om resultaten. En randomiserad studie av rivaroxaban utöver aspirin hos patienter med stabil aterosklerotisk sjukdom behövdes.

I studien 2017 Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Stratgies (COMPASS) randomiserades 27 395 patienter till tre behandlingar: a) rivaroxaban 2.5MG två gånger dagligen med aspirin, b) enbart rivaroxaban 5MG två gånger dagligen och c) enbart aspirin, och bedömdes för ett primärt utfall av kardiovaskulär död, stroke eller icke-fatal hjärtinfarkt. Noterbart är att det var 2 320 patienter som exkluderades under inkörningsfasen, så den analytiska populationen var sannolikt högt selekterad. Vid en genomsnittlig uppföljning på 23 månader (efter att studien avslutats i förtid på grund av att den interimistiska effektivitetströskeln uppnåtts) var rivaroxaban plus aspirin förknippat med en absolut riskminskning på 1,3 % i det primära utfallet jämfört med enbart aspirin. Den relativa riskminskningen i det primära resultatet var 24 %. Detta drevs av i stort sett symmetriska minskningar i varje komponent av det primära utfallet även om ingen av de enskilda komponentskillnaderna nådde statistisk signifikans efter justering för multipla jämförelser (även om den absoluta andelen dödlighet av alla orsaker minskade med 0,7 % med marginell signifikans). Noterbart är att en separat publikation dokumenterade en minskning av större hjärt- och extremitetshändelser bland vuxna med stabil PAD eller karotisartärsjukdom.

Användning av rivaroxaban plus aspirin var också förknippad med en absolut ökning av större blödningar med 1,2 % jämfört med enbart aspirin, även om frekvensen av intrakraniell blödning var likartad. Majoriteten av blödningsställena var gastrointestinala. Noterbart är att den modifierade ISTH-blödning enligt definitionen som användes i COMPASS var bredare; alla blödningar som ledde till presentation till en akutvårdsinrättning eller sjukhusvistelse betraktades som större blödningar.

Ett resultat av den kliniska nettonyttan där man försökte införliva både trombotiska och blödningsutfall visade på en 1,2 % absolut minskning av händelser med rivaroxaban plus aspirin-gruppen jämfört med enbart aspirin. När enbart rivaroxaban jämfördes med enbart aspirin var i princip alla trombotiska endpoints likartade men med en högre blödningsrisk förknippad med rivaroxabananvändning.

Sammanfattningsvis ger COMPASS-studien ytterligare bevis för att användning av rivaroxaban utöver bakgrundsaspirin är effektivt för att minska trombotiska utfall hos patienter med etablerad aterosklerotisk sjukdom. Ytterligare bevis för ökade större blödningar med detta tillvägagångssätt kommer dock att kräva noggranna överväganden och ytterligare studier. På grundval av resultaten från COMPASS är tillägget av rivaroxaban till bakgrundsaspirin hos patienter med etablerad stabil aterosklerotisk sjukdom nu ett legitimt övervägande som måste göras från fall till fall, särskilt hos patienter vars höga trombosrisk bedöms väga betydligt tyngre än blödningsrisken.

Riktlinjer

I augusti 2017 har inga riktlinjer publicerats som återspeglar resultaten av denna studie.

Design

• Prospektiv, multicenter, dubbelblind, 3 x 2 partiell faktoriell design, randomiserad kontrollerad studie
• N=27,395
  • Rivaroxaban och aspirin (n=9152)
  • Rivaroxaban enbart (n=9117)
  • Aspirin enbart (n=9126)
• Setting: 602 centra i 33 länder
• Inskrivning: Mars 2013 till maj 2016
• Genomsnittlig uppföljning: 23 månader
• Analys: Intention-to-treat
• Primärt utfall: Kardiovaskulär död, stroke eller icke-fatal MI

Population

Inklusionskriterier

• Förekomst av CAD eller PAD
  • CAD definierat som något av:
    • Hjärtinfarkt under de senaste 20 åren
    • Koronarsjukdom i flera kärl med symtom eller med anamnes på stabil eller instabil angina
    • PCI i flera kärl
    • CABG i flera kärl
  • PAD definierat som något av följande:
    • Tidigare aortofemoral bypass-kirurgi, bypass-kirurgi för extremiteter eller PTCA av artärerna iliac, infra-inguinal
    • Tidigare amputation av extremiteter eller fötter på grund av arteriell kärlsjukdom
    • Historia av claudicatio (smärta i de perifera extremiteterna med antingen ABI < 0.90 eller ≥ 50 % stenos av perifer artär genom angiografi eller duplex ultraljud)
    • Tidigare karotisrevaskularisering eller asymtomatisk karotisstenos ≥ 50 % genom antingen angiografi eller duplex ultraljud
• Om inkluderad för CAD, kräver också någon av följande:
  • Ålder ≥ 65 år
  • Ålder < 65 år med dokumenterad ateroskleros eller revaskularisering som omfattar minst 1 ytterligare kärlbädd eller förekomst av minst 2 av följande:
    • Aktuell rökare
    • Diabetes
    • Njurdysfunktion med eGFR < 60mL/min
    • Hjärtsvikt
    • Icke-Lakunär stroke ≥ 1 månad före randomisering

Exklusionskriterier

• Hög blödningsrisk
• Stroke inom 1 månad eller någon historik. av hemorragisk eller lacunär stroke
• Svår hjärtsvikt med känd LVEF < 30 % eller NYHA III eller IV
• Beräknad GFR < 15 ml/min
• Behov av dubbel trombocythämmande behandling, annan trombocythämmande behandling utan aspirin, eller oral antikoagulantiabehandling
• Känd icke-kardiovaskulär sjukdom som är förknippad med dålig prognos eller ökar risken för biverkningar av studieläkemedel
• Historia av överkänslighet eller känd kontraindikation för rivaroxaban, aspirin, pantoprazol, eller hjälpämnen eller studieprocedurer
• Systemisk behandling med starka hämmare av CYP3A4
• Någon känd leversjukdom med koagulopati
• Försökspersoner som är gravida, ammar eller är i fertilitetspotential och sexuellt aktiva utan preventivmedel

Baslinjekaraktäristika

Från gruppen som endast fick aspirin

• Demografiska uppgifter: Ålder: 68 år.2, kvinna 21,8 %, BMI 28,4, vit 62,3 %
• Kardiovaskulär: Totalt kolesterol 4,2 mmol/L, tobak 21,6 %, HTN 75,4 %, diabetes 38,1 %, stroke 3,7 %, tidigare MI 62,7 %, hjärtsvikt 21,7 %, CAD 90,5 %, PAD 27,4 %, eGFR < 30mL/min 0,9 %, eGFR 30 till < 60 mL/min 22,2 %
• Mediciner: ACE/ARB 70,8 %, CCB 27,2 %, diuretika 30,1 %, betablockerare 70,1 %, antilipid 89,4 %, NSAID 5,2 %, PPI 35,8 %

Interventioner

• Randomiserat 1:1:1 till rivaroxaban plus aspirin, enbart rivaroxaban eller enbart aspirin
  • Rivaroxaban 2.5MG två gånger dagligen med aspirin 100MG dagligen
  • Rivaroxaban 5MG två gånger dagligen (med aspirin-matchad placebo)
  • Aspirin 100MG dagligen (med rivaroxaban-matchad placebo)
• Före randomisering, Patienterna gick in i en inkörningsfas under vilken de fick rivaroxaban-matchad placebo två gånger dagligen och aspirin 100MG dagligen
• Randomisering stratifierad efter centrum och användning av PPI-behandling vid baseline
• Patienter som är berättigade till PPI randomiserades också till PPI eller matchande placebo (för separat prövning)
• Efter randomisering, patienterna sågs efter 1 och 6 månader och därefter var 6:e månad

Resultat

Varorna är rivaroxaban plus aspirin vs. Rivaroxaban plus aspirin vs. enbart aspirin

Hastighetskvoter presenteras som rivaroxaban plus aspirin vs. enbart rivaroxaban och enbart rivaroxaban vs. enbart aspirin. Aspirin ensam

Primära resultat

Kardiovaskulär död, stroke, icke dödlig hjärtinfarkt 379 (4,1 %) vs. 448 (4,9 %) vs. 496 (5,4 %)

Sekundära resultat

Tröskelvärde p<0.0025 på grund av korrigering för multipla jämförelser

Ischemisk stroke, icke-dödlig MI, ALI eller kardiovaskulär död 329 (3,6 %) vs. 397 (4,4 %) vs. 450 (4,9 %) Ischemisk stroke, icke-dödlig MI, ALI eller död på grund av kranskärlssjukdom 329 (3.6 %) vs. 397 (4,4 %) vs. 450 (4,9 %) Dödlighet av alla orsaker 313 (3,4 %) vs. 366 (4,0 %) vs. 378 (4,1 %) Stroke (ischemisk eller osäker) 68 (0,7 %) vs. 91 (1,0 %) vs. 132 (1,4) Stroke (hemorragisk) 15 (0.2 %) vs. 27 (0,3 %) vs. 10 (0,1 %)

Subgruppsanalys

Effekterna av rivaroxaban plus aspirin jämfört med enbart aspirin på det primära utfallet och på större blödningar var konsekventa i de undergrupper som definierades enligt ålder, kön, geografiskt område, ras eller etnisk grupp, kroppsvikt, njurfunktion och anamnes på kardiovaskulära riskfaktorer

Obiverkningar

Större blödningar 288 (3.1%) vs. 255 (2,8%) vs. 170 (1,9%) Icke-dödlig symtomatisk intrakraniell blödning 21 (0,2%) vs. 32 (0,4%) vs. 19 (0,2%)

Nettoutfall av klinisk nytta

CV-död, stroke, icke-dödlig hjärtinfarkt, dödlig blödning eller symtomatisk blödning i kritiskt organ 431 (4,7%) vs. 504 (5,5%) vs. 534 (5.9%)

Kritik

• Uteslutning av 2 320 deltagare efter inkörningsperioden (på grund av bristande följsamhet/tolerans) ger upphov till möjlighet till selektionsbias och minskad generaliserbarhet
• Studien avslutades i förtid på grund av effekt av rivaroxaban plus aspirin jämfört med enbart aspirin. Som ett resultat av detta, studien kan överskatta graden av nytta av rivaroxaban plus aspirin och potentiellt underskatta graden av ökad blödning med denna behandling
• Bristen på statistisk signifikans för den observerade trenden mot förbättrad dödlighet med kombinationen rivaroxaban plus aspirin kan bero på understyrka för detta resultat

Finansiering

• Försökssponsor (Bayer) involverad i utvecklingen av studieprotokollet samt genomförande och övervakning av studien
• Författare med flera kopplingar till industrin

Fortlöpande läsning

1. Anand SS & Yusuf S Orala antikoagulantia hos patienter med koronar kärlsjukdom. J. Am. Coll. Cardiol. 2003. 41:62S-69S.
2. Anand SS et al. Rivaroxaban med eller utan aspirin hos patienter med stabil perifer eller karotis artärsjukdom: en internationell, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Lancet 2017. :.