COMPASS

Klinikai kérdés

A kialakult stabil ateroszklerotikus betegségben szenvedő betegeknél a rivaroxaban plusz aszpirin hatékonyabb a kardiovaszkuláris halálozás, a stroke vagy a nem halálos kimenetelű MI csökkentésében, mint az aszpirin önmagában?

Végeredmény

A kialakult stabil ateroszklerotikus betegségben szenvedő betegeknél a rivaroxaban plusz aszpirin szerény, 1,3%-os abszolút kockázatcsökkenést eredményezett a kardiovaszkuláris halálozás, a stroke vagy a nem halálos MI tekintetében, a mortalitás javulásának tendenciája mellett. Ezt az előnyt ellensúlyozta a súlyos vérzések 1,2%-kal megnövekedett abszolút kockázata.

Főbb pontok

A kialakult stabil ateroszklerotikus betegségben szenvedő betegeknél a hatékony másodlagos megelőzési stratégiák ellenére az ismétlődő események kockázata évente 5-10% között marad. A korábbi tanulmányok, amelyek azt vizsgálták, hogy a standard, alacsony dózisú aszpirin melletti terápiás antikoaguláció warfarinnal nagyrészt szerényen javuló eseményrátát, de jelentősen megnövekedett vérzésveszélyt (beleértve az intrakraniális vérzést is) mutattak-e ki. Nem világos, hogy az újabb közvetlen hatású orális antikoagulánsok (pl. rivaroxaban), amelyek a warfarinhoz hasonló antitrombotikus hatékonyságot mutatnak, de kisebb vérzésveszély mellett, biztonságosabb eszközt nyújthatnak-e a hatékonyabb trombózisvédelemhez. Továbbá az ATLAS ACS-2, TIMI 51 vizsgálat kimutatta, hogy a friss akut koronária szindrómában szenvedő betegeknél a háttérben alkalmazott kettős antitrombocita terápia mellett alkalmazott alacsony dózisú rivaroxaban csökkentette az ismétlődő trombózisok arányát anélkül, hogy a vérzések aránya növekedett volna. Az ATLAS vizsgálatot azonban kritizálták a hiányzó adatok miatt, ami bizonytalanságot eredményei tekintetében. Szükség volt a rivaroxaban aszpirin mellett történő randomizált vizsgálatára stabil ateroszklerotikus betegségben szenvedő betegeknél.

A 2017-es Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Stratgies (COMPASS) vizsgálatban 27 395 beteget randomizáltak három kezelésre: a) rivaroxaban 2.5 mg naponta kétszer aszpirinnel, b) rivaroxaban 5 mg naponta kétszer egyedül, és c) aszpirin egyedül, és értékelték a kardiovaszkuláris halál, stroke vagy nem halálos MI elsődleges kimenetelét. Megjegyzendő, hogy a befutási fázisban 2320 beteget zártak ki, így az elemzett populáció valószínűleg erősen szelektált volt. Az átlagosan 23 hónapos követés során (a vizsgálat időközi hatékonysági küszöbérték elérése miatti korai befejezése után) a rivaroxaban plusz aszpirin 1,3%-os abszolút kockázatcsökkenéssel járt az elsődleges kimenetelben, összehasonlítva a csak aszpirinnel. Az elsődleges kimenetel relatív kockázatcsökkenése 24% volt. Ezt az elsődleges kimenetel egyes összetevőinek nagyrészt szimmetrikus csökkenése okozta, bár a többszörös összehasonlításokkal való korrekciót követően az egyes összetevők közötti különbségek egyike sem érte el a statisztikai szignifikanciát (bár a teljes halálozás abszolút aránya 0,7%-kal csökkent, marginális szignifikanciával). Megjegyzendő, hogy egy külön publikációban dokumentálták a súlyos szív- és végtagi események csökkenését a stabil PAD vagy carotis artéria betegségben szenvedő felnőttek körében.

A rivaroxaban plusz aszpirin alkalmazása a súlyos vérzések 1,2%-os abszolút növekedésével is járt az aszpirin önmagában történő alkalmazásához képest, bár az intrakraniális vérzések aránya hasonló volt. A legtöbb vérzés helye gasztrointesztinális volt. Megjegyzendő, hogy a COMPASS-ban használt módosított ISTH vérzés definíciója tágabb volt; minden olyan vérzés, amely akut ellátó intézménybe vagy kórházi kezeléshez vezetett, súlyosnak minősült.

A trombotikus és vérzéses kimeneteleket egyaránt figyelembe venni próbáló nettó klinikai haszon eredmény a rivaroxaban plusz aszpirin csoportban az események 1,2%-os abszolút csökkenését mutatta a csak aszpirinnel összehasonlítva. Amikor a rivaroxabant önmagában hasonlították össze az aszpirinnel, lényegében minden trombotikus végpont hasonló volt, de a rivaroxaban alkalmazásához magasabb vérzési kockázat társult.

Összefoglalva, a COMPASS vizsgálat további bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a rivaroxaban alkalmazása a háttérben lévő aszpirin mellett hatékonyan csökkenti a trombotikus kimeneteleket a már kialakult ateroszklerotikus betegségben szenvedő betegeknél. Ugyanakkor az ezzel a megközelítéssel járó fokozott súlyos vérzésekre vonatkozó további bizonyítékok gondos mérlegelést és további vizsgálatokat tesznek szükségessé. Jelenleg a COMPASS eredményei alapján a rivaroxaban hozzáadása a háttérben lévő aszpirinhez a már kialakult stabil ateroszklerotikus betegségben szenvedő betegeknél már jogos megfontolás, amelyet eseti alapon kell meghozni, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a magas trombotikus kockázat jelentősen meghaladja a vérzésveszélyt.

Útmutató

2017 augusztusáig nem jelent meg olyan iránymutatás, amely tükrözné e vizsgálat eredményeit.

Tervezet

• Prospektív, többközpontú, kettős-vak, 3-szor-2 részleges faktoriális elrendezésű, randomizált, kontrollált vizsgálat
• N=27,395
  • Rivaroxaban és aszpirin (n=9152)
  • Rivaroxaban önmagában (n=9117)
  • Aszpirin önmagában (n=9126)
• Beállítás: 602 központ 33 országban
• Beiratkozás:
• Átlagos követési idő: 23 hónap
• Elemzés: 2013 márciusától 2016 májusáig:
• Elsődleges kimeneti eredmény: A kezelésre irányuló szándék
• Elsődleges kimenet: Kardiovaszkuláris halálozás, stroke vagy nem halálos MI

Népesség

Bevonási kritériumok

• CAD vagy PAD jelenléte
  • CAD a következők bármelyikeként definiált:
    • Korábbi aorto-femorális bypass műtét, végtag bypass műtét vagy PTCA az arteria iliacalis, infra-inguinalis artériákon
    • Korábbi végtag vagy láb amputáció artériás érbetegség miatt
    • Sántítás (perifériás végtag fájdalom, ABI < 0.90 vagy ≥ 50%-os perifériás artériaszűkület angiográfiával vagy duplex ultrahanggal)
    • Korábbi carotis revaszkularizáció vagy tünetmentes carotisszűkület ≥ 50%-os angiográfiával vagy duplex ultrahanggal
• Ha CAD miatt szerepel, szükséges még a következők egyike:
  • Életkor ≥ 65 év
  • Életkor < 65 év dokumentált ateroszklerózissal vagy legalább 1 további érágyat érintő revaszkularizációval vagy a következők közül legalább 2 jelenlétével:
    • Életkor ≥ 65 év
    • Életkor < 65 év, dokumentált ateroszklerózis vagy legalább 1 további érágyat érintő revaszkularizáció vagy a következők közül legalább 2 jelenléte:
      • Jelenlegi dohányos
      • Cukorbetegség
      • Veseelégtelenség eGFR < 60ml/min
      • Szívelégtelenség
      • Nem-lacunaris stroke ≥ 1 hónappal a randomizálás előtt

Kizáró kritériumok

• Nagy vérzésveszély
• Stroke 1 hónapon belül vagy bármilyen anamnézisben előfordult vérzéses vagy lacunaris stroke
• Súlyos szívelégtelenség, ismert LVEF < 30% vagy NYHA III vagy IV
• Becsült GFR < 15ml/perc
• Kettős antitrombocita kezelés szükségessége, egyéb nem aszpirin antitrombocita terápia, vagy orális antikoaguláns terápia
• Ismert nem kardiovaszkuláris betegség, amely rossz prognózissal jár, vagy növeli a vizsgált gyógyszerek mellékhatásainak kockázatát
• Rivaroxaban, aszpirin, pantoprazol iránti túlérzékenység vagy ismert ellenjavallat, vagy segédanyagok vagy vizsgálati eljárások
• Szisztémás kezelés a CYP3A4 erős gátlóival
• Bármilyen ismert májbetegség, amely koagulopátiával jár
• Terhes, szoptató vagy fogamzóképes és szexuálisan aktív, fogamzásgátlás nélkül

Bázisjellemzők

A csak aszpirin csoportból

• Demográfia: Életkor: 68 év.2, nő 21,8%, BMI 28,4, fehér 62,3%
• Kardiovaszkuláris: Teljes koleszterinszint 4,2 mmol/l, dohányzás 21,6%, magas vérnyomás 75,4%, cukorbetegség 38,1%, stroke 3,7%, korábbi MI 62,7%, szívelégtelenség 21,7%, CAD 90,5%, PAD 27,4%, eGFR < 30mL/min 0,9%, eGFR 30 és < 60 mL/min között 22,2%
• Gyógyszeres kezelés: ACE/ARB 70,8%, CCB 27,2%, diuretikum 30,1%, béta-blokkoló 70,1%, lipidcsökkentő 89,4%, NSAID 5,2%, PPI 35,8%

Kezelések

• Randomizált 1:1:1:1 rivaroxaban plus aszpirin, csak rivaroxaban, vagy csak aszpirin
  • Rivaroxaban 2.Napi kétszer 5 mg aszpirinnel naponta 100 mg aszpirinnel
  • Rivaroxaban napi kétszer 5 mg (aszpirinnel illesztett placebóval)
  • Aszpirin napi 100 mg (rivaroxabannal illesztett placebóval)
• A randomizálás előtt, a betegek bevezető fázisba léptek, amelynek során naponta kétszer rivaroxabanhoz illesztett placebót és napi 100MG aszpirint kaptak
• A randomizálás központ és a PPI terápia kezdeti alkalmazása szerint rétegezve
• A PPI-ra jogosult betegeket szintén PPI vagy megfelelő placebo (külön vizsgálathoz)
• A randomizálás után, a betegeket 1 és 6 hónap múlva, majd ezt követően 6 havonta vizsgálták

Eredmények

Az összehasonlítás a rivaroxaban plusz aszpirin vs. rivaroxaban önmagában vs. aszpirin önmagában

A veszélyességi arányokat a rivaroxaban plusz aszpirin vs. rivaroxaban önmagában és a rivaroxaban önmagában vs. Aszpirin önmagában

Primer eredmények

Kardiovaszkuláris halálozás, stroke, nem halálos MI 379 (4,1%) vs. 448 (4,9%) vs. 496 (5,4%)

Szekunder eredmények

Küszöbérték p<0.0025 a többszörös összehasonlítások korrekciója miatt

Ischaemiás stroke, nem halálos MI, ALI vagy kardiovaszkuláris halál 329 (3,6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Ischaemiás stroke, nem halálos MI, ALI vagy koszorúér-betegség miatti halál 329 (3.6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Összhalálozás 313 (3,4%) vs. 366 (4,0%) vs. 378 (4,1%) Stroke (ischaemiás vagy bizonytalan) 68 (0,7%) vs. 91 (1,0%) vs. 132 (1,4) Stroke (vérzéses) 15 (0.2%) vs. 27 (0,3%) vs. 10 (0,1%)

Alcsoportelemzés

A rivaroxaban plusz aszpirin hatása az elsődleges kimenetelre és a súlyos vérzésre a csak aszpirinnel összehasonlítva konzisztens volt az életkor, nem, földrajzi régió, faj vagy etnikai csoport, testsúly, vesefunkció és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők anamnézise szerint meghatározott alcsoportokban

Mellékhatások

súlyos vérzés 288 (3.1%) vs. 255 (2,8%) vs. 170 (1,9%) Nem halálos, tüneti intrakraniális vérzés 21 (0,2%) vs. 32 (0,4%) vs. 19 (0,2%)

Nettó klinikai előnyös eredmény

CV halál, stroke, nem halálos MI, halálos vérzés vagy tüneti vérzés kritikus szervbe 431 (4,7%) vs. 504 (5,5%) vs. 534 (5.).9%)

Kritikák

• 2320 résztvevő kizárása a befutási időszak után (a kezelés betartásának/toleranciájának elmulasztása miatt) felveti a szelekciós torzítás és a csökkent általánosíthatóság lehetőségét
• A rivaroxaban plusz aszpirin hatékonysága a csak aszpirinnel szemben a vizsgálat korai befejezése miatt. Ennek eredményeképpen, a vizsgálat túlbecsülheti a rivaroxaban plusz aszpirin előnyének mértékét, és potenciálisan alábecsülheti az ezzel a terápiával járó fokozott vérzés mértékét
• A rivaroxaban plusz aszpirin kombinációval megfigyelt, a halálozás javulására irányuló tendencia statisztikai szignifikanciájának hiánya az e kimenetellel kapcsolatos alulteljesítettségnek tudható be

.

Finanszírozás

• A vizsgálat szponzora (Bayer) részt vett a vizsgálati protokoll kidolgozásában, valamint a vizsgálat lebonyolításában és felügyeletében
• Az iparhoz többszörösen kötődő szerzők

További olvasmányok

1. Anand SS & Yusuf S Orális antikoagulánsok koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. J. Am. Coll. Cardiol. 2003. 41:62S-69S.
2. Anand SS et al. Rivaroxaban aszpirinnel vagy aszpirin nélkül stabil perifériás vagy carotis artériás betegségben szenvedő betegeknél: nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat. Lancet 2017. :.