COMPASS

Domanda clinica

In pazienti con malattia aterosclerotica stabile consolidata, rivaroxaban più aspirina è più efficace della sola aspirina nel ridurre la morte cardiovascolare, l’ictus o il MI non fatale?

Bottom Line

Nei pazienti con malattia aterosclerotica stabile consolidata, rivaroxaban più aspirina ha portato ad una modesta riduzione del rischio assoluto del 1,3% di morte cardiovascolare, ictus o MI non fatale, con una tendenza verso una migliore mortalità. Questo beneficio è stato compensato da un 1,2% di aumento del rischio assoluto di sanguinamento maggiore.

Punti principali

Nonostante le efficaci strategie di prevenzione secondaria nei pazienti con malattia aterosclerotica stabile consolidata, il rischio di eventi ricorrenti rimane nell’intervallo del 5-10% all’anno. Studi precedenti che indagano se l’anticoagulazione terapeutica con warfarin in aggiunta all’aspirina a basso dosaggio standard-of-care hanno ampiamente dimostrato tassi di eventi modestamente migliorati ma con un sostanziale aumento del rischio di sanguinamento (compreso il sanguinamento intracranico). Non è chiaro se i nuovi anticoagulanti orali ad azione diretta (ad esempio, rivaroxaban), che dimostrano un’efficacia antitrombotica simile a quella del warfarin ma con un rischio di sanguinamento inferiore, possano fornire un mezzo più sicuro per una protezione trombotica più efficace. Inoltre, lo studio ATLAS ACS-2, TIMI 51 ha dimostrato che nei pazienti con sindrome coronarica acuta recente, il rivaroxaban a basso dosaggio in aggiunta alla terapia antiaggregante di fondo ha ridotto i tassi di trombosi ricorrente senza aumentare i tassi di sanguinamento. Tuttavia, lo studio ATLAS è stato criticato per i dati mancanti che portano all’incertezza sui suoi risultati. Uno studio randomizzato di rivaroxaban in aggiunta all’aspirina in pazienti con malattia aterosclerotica stabile era necessario.

Lo studio 2017 Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Stratgies (COMPASS) ha randomizzato 27.395 pazienti a tre trattamenti: a) rivaroxaban 2.5MG due volte al giorno con aspirina, b) rivaroxaban 5MG due volte al giorno da solo, e c) aspirina da sola, e valutato per un risultato primario di morte cardiovascolare, ictus o MI non fatale. Da notare che c’erano 2.320 pazienti che sono stati esclusi durante la fase di rodaggio, quindi la popolazione analitica era probabilmente altamente selezionata. Al follow-up medio di 23 mesi (dopo l’interruzione anticipata dello studio a causa del raggiungimento della soglia di efficacia provvisoria), rivaroxaban più aspirina era associato a una riduzione del rischio assoluto dell’1,3% nell’esito primario rispetto alla sola aspirina. La riduzione del rischio relativo nell’esito primario è stata del 24%. Questo è stato guidato da riduzioni ampiamente simmetriche in ogni componente dell’esito primario, anche se nessuna delle differenze dei singoli componenti ha raggiunto la significatività statistica dopo l’aggiustamento per confronti multipli (anche se il tasso assoluto di mortalità per tutte le cause è stato ridotto dello 0,7% con significatività marginale). Da notare che una pubblicazione separata ha documentato una riduzione degli eventi cardiaci e degli arti maggiori tra gli adulti con PAD stabile o malattia carotidea.

L’uso di rivaroxaban più aspirina è stato anche associato a un aumento assoluto dell’1,2% delle emorragie maggiori rispetto alla sola aspirina, sebbene il tasso di emorragia intracranica fosse simile. La maggior parte dei siti di sanguinamento era gastrointestinale. Da notare che l’emorragia ISTH modificata per definizione usata in COMPASS era più ampia; tutte le emorragie che hanno portato alla presentazione a una struttura di assistenza acuta o all’ospedalizzazione sono state considerate maggiori.

Un risultato di beneficio clinico netto che ha tentato di incorporare sia gli esiti trombotici che quelli di sanguinamento ha dimostrato una riduzione assoluta dell’1,2% degli eventi con il gruppo rivaroxaban più aspirina rispetto alla sola aspirina. Quando rivaroxaban da solo è stato confrontato con la sola aspirina, essenzialmente tutti gli endpoint trombotici erano simili, ma con un rischio di sanguinamento più elevato associato all’uso di rivaroxaban.

In sintesi, lo studio COMPASS fornisce ulteriori prove che l’uso di rivaroxaban in aggiunta all’aspirina di fondo è efficace nel ridurre gli esiti trombotici nei pazienti con malattia aterosclerotica consolidata. Tuttavia, ulteriori prove di un aumento del sanguinamento maggiore con questo approccio richiederanno un’attenta considerazione e ulteriori studi. A questo punto, sulla base dei risultati di COMPASS, l’aggiunta di rivaroxaban all’aspirina di fondo nei pazienti con malattia aterosclerotica stabile consolidata è ora una considerazione legittima che dovrà essere fatta caso per caso, in particolare nei pazienti il cui alto rischio trombotico è ritenuto sostanzialmente superiore al rischio di sanguinamento.

Guidelines

A partire da agosto 2017, non sono state pubblicate linee guida che riflettono i risultati di questo studio.

Design

• Studio prospettico, multicentrico, in doppio cieco, disegno fattoriale parziale 3 per 2, randomizzato controllato
• N=27,395
  • Rivaroxaban e aspirina (n=9152)
  • Rivaroxaban da solo (n=9117)
  • Aspirina da sola (n=9126)
• Setting: 602 centri in 33 paesi
• Arruolamento: Marzo 2013 a Maggio 2016
• Follow-up medio: 23 mesi
• Analisi: Intention-to-treat
• Esito primario: Morte cardiovascolare, ictus o MI non fatale

Popolazione

Criteri di esclusione

• Presenza di CAD o PAD
  • CAD definita come qualsiasi di:
    • Infarto miocardico negli ultimi 20 anni
    • Malattia coronarica multivaso con sintomi o con storia di angina stabile o instabile
    • PCI multivaso
    • CABG multivaso
  • PAD definita come una delle seguenti:
    • Precedente chirurgia di bypass aorto-femorale, chirurgia di bypass degli arti, o PTCA delle arterie iliache, infra-inguinali
    • Precedente amputazione dell’arto o del piede per malattia vascolare arteriosa
    • Storia di claudicazione (dolore all’estremità periferica con ABI < 0.90 o stenosi ≥ 50% dell’arteria periferica mediante angiografia o ecografia duplex)
    • Precedente rivascolarizzazione carotidea o stenosi carotidea asintomatica ≥ 50% mediante angiografia o ecografia duplex
• Se incluso per CAD, richiede anche uno dei seguenti:
  • Età ≥ 65 anni
  • Età < 65 anni con aterosclerosi documentata o rivascolarizzazione che coinvolge almeno 1 letto vascolare supplementare o presenza di almeno 2 di:
    • Fumatore attuale
    • Diabete
    • Disfunzione renale con eGFR < 60mL/min
    • Insufficienza cardiaca
    • Non-ictus lacunare ≥ 1 mese prima della randomizzazione

Criteri di esclusione

• Alto rischio di sanguinamento
• Ictus entro 1 mese o qualsiasi storia di ictus emorragico o lacunare
• Grave insufficienza cardiaca con LVEF < 30% o NYHA III o IV
• GFR stimato < 15mL/min
• Necessità di una doppia terapia antipiastrinica, altra terapia antipiastrinica non a base di aspirina, o terapia anticoagulante orale
• Malattia non cardiovascolare nota associata a prognosi infausta o che aumenta il rischio di effetti avversi dai farmaci dello studio
• Storia di ipersensibilità o controindicazione nota a rivaroxaban, aspirina, pantoprazolo, o eccipienti o procedure di studio
• Trattamento sistemico con forti inibitori del CYP3A4
• Qualsiasi malattia epatica nota con coagulopatia
• Soggetti che sono in gravidanza, allattamento, o sono di potenziale fertilità e sessualmente attivi senza contraccezione

Caratteristiche di base

Dal gruppo solo aspirina

• Demografia: età 68.2, femmina 21,8%, BMI 28,4, bianco 62,3%
• Cardiovascolare: Colesterolo totale 4,2 mmol/L, tabacco 21,6%, HTN 75,4%, diabete 38,1%, ictus 3,7%, precedente MI 62,7%, insufficienza cardiaca 21,7%, CAD 90,5%, PAD 27,4%, eGFR < 30mL/min 0,9%, eGFR 30 a < 60 mL/min 22,2%
• Farmaci: ACE/ARB 70,8%, CCB 27,2%, diuretico 30,1%, betabloccante 70,1%, anti-lipidico 89,4%, FANS 5,2%, PPI 35,8%

Interventi

• Randomizzati 1:1:1 a rivaroxaban più aspirina, rivaroxaban da solo, o aspirina da solo
  • Rivaroxaban 2.5MG due volte al giorno con aspirina 100MG al giorno
  • Rivaroxaban 5MG due volte al giorno (con placebo abbinato all’aspirina)
  • Aspirina 100MG al giorno (con placebo abbinato al rivaroxaban)
• Prima della randomizzazione, i pazienti sono entrati in una fase di rodaggio durante la quale hanno ricevuto un placebo abbinato a rivaroxaban due volte al giorno e aspirina 100MG al giorno
• La randomizzazione è stata stratificata in base al centro e all’uso della terapia PPI al basale
• Anche i pazienti idonei alla PPI sono stati randomizzati a PPI o placebo corrispondente (per uno studio separato)
• Dopo la randomizzazione, i pazienti sono stati visti a 1 e 6 mesi e successivamente ogni 6 mesi

Outcomes

I confronti sono rivaroxaban più aspirina vs. rivaroaxaban da solo vs. aspirina da solo

I rapporti di rischio presentati come rivaroxaban più aspirina vs. rivaroxaban da solo e rivaroxaban da solo vs. Aspirina da sola

Esiti primari

Morte cardiovascolare, ictus, MI non fatale 379 (4,1%) vs. 448 (4,9%) vs. 496 (5,4%)

Esiti secondari

Soglia p<0.0025 dovuto alla correzione per confronti multipli

Ictus ischemico, MI non fatale, ALI o morte cardiovascolare 329 (3,6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Ictus ischemico, MI non fatale, ALI o morte per malattia coronarica 329 (3.6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Mortalità per tutte le cause 313 (3,4%) vs. 366 (4,0%) vs. 378 (4,1%) Ictus (ischemico o incerto) 68 (0,7%) vs. 91 (1,0%) vs. 132 (1,4) Ictus (emorragico) 15 (0.2%) vs. 27 (0,3%) vs. 10 (0,1%)

Analisi dei sottogruppi

Gli effetti di rivaroxaban più aspirina rispetto alla sola aspirina sull’esito primario e sul sanguinamento maggiore erano coerenti tra i sottogruppi definiti in base a età, sesso, regione geografica, razza o gruppo etnico, peso corporeo, funzione renale e storia di fattori di rischio cardiovascolare

Eventi avversi

Sanguinamento maggiore 288 (3.1%) vs. 255 (2,8%) vs. 170 (1,9%) Emorragia intracranica sintomatica non fatale 21 (0,2%) vs. 32 (0,4%) vs. 19 (0,2%)

Net Clinical Benefit Outcome

Morte CV, ictus, MI non fatale, sanguinamento fatale, o sanguinamento sintomatico in organo critico 431 (4,7%) vs. 504 (5,5%) vs. 534 (5.9%)

Criticità

• L’esclusione di 2.320 partecipanti dopo il periodo di rodaggio (a causa della mancata adesione/tolleranza) solleva la possibilità di bias di selezione e diminuzione della generalizzabilità
• Lo studio è terminato presto a causa dell’efficacia di rivaroxaban più aspirina rispetto alla sola aspirina. Come risultato, lo studio può sovrastimare il grado di beneficio di rivaroxaban più aspirina e potenzialmente sottostimare il grado di aumento del sanguinamento con questa terapia
• La mancanza di significatività statistica della tendenza osservata verso una migliore mortalità con la combinazione rivaroxaban più aspirina può essere dovuta alla sottopotenza per questo risultato

Finanziamento

• Sponsor dello studio (Bayer) coinvolto nello sviluppo del protocollo di studio così come nella conduzione e supervisione dello studio
• Autori con legami multipli con l’industria

Altre letture

1. Anand SS & Yusuf S anticoagulanti orali in pazienti con malattia coronarica. J. Am. Coll. Cardiol. 2003. 41:62S-69S.
2. Anand SS et al. Rivaroxaban con o senza aspirina in pazienti con malattia periferica o carotidea stabile: uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet 2017. :.