Semnalizarea FAK în cancerul uman ca țintă terapeutică

Focal adhesion kinase (FAK) este un regulator cheie al semnalelor mediate de receptorii factorilor de creștere și de integrine, guvernând procese fundamentale în celulele normale și canceroase prin activitatea sa kinazică și funcția de schelă. Expresia și activitatea crescută a FAK apare în cancerele primare și metastatice de multe origini tisulare și este adesea asociată cu un rezultat clinic slab, evidențiind FAK ca un potențial determinant al dezvoltării tumorale și al metastazelor. Într-adevăr, datele din culturile celulare și modelele animale de cancer oferă dovezi solide că FAK promovează malignitatea prin reglarea potențialului tumorigen și metastatic prin intermediul unor rețele de semnalizare foarte bine coordonate care orchestrează o gamă diversă de procese celulare, cum ar fi supraviețuirea celulară, proliferarea, migrația, invazia, tranziția epitelială-mesenchimală, angiogeneza și reglarea activităților celulelor stem canceroase. Un astfel de rol integral în guvernarea caracteristicilor maligne indică faptul că FAK reprezintă o țintă potențială pentru terapiile împotriva cancerului. În timp ce țintirea farmacologică a funcției de schelet FAK se află încă într-un stadiu incipient de dezvoltare, o serie de inhibitori ai tirozin kinazei FAK pe bază de molecule mici sunt în prezent în curs de testare preclinică și clinică. În special, PF-00562271, VS-4718 și VS-6063 prezintă activități clinice promițătoare la pacienții cu cancere solide selectate. Testarea clinică a agenților FAK-targeting concepuți în mod rațional cu implementarea biomarkerilor de răspuns predictiv, cum ar fi deficitul de merlin pentru VS-4718 în mezoteliom, poate contribui la îmbunătățirea rezultatelor clinice pentru pacienții cu cancer. În acest articol, am trecut în revistă cunoștințele actuale privind semnalizarea FAK în cancerul uman, precum și evoluțiile recente în generarea și aplicarea clinică a agenților farmacologici care țintesc FAK.