Efectul Berberinei asupra pacienților cu sindromul ovarelor polichistice cu rezistență la insulină (PCOS-IR): A Meta-Analysis and Systematic Review

Abstract

Scop. Pentru a evalua efectul berberinei (BBR) asupra pacientelor cu sindromul ovarelor polichistice (PCOS) cu rezistență la insulină (IR). Metode. PubMed (în limba engleză), Medline (în limba engleză), Embase (în limba engleză), CNKI (în limba chineză), WanFang DATA (în limba chineză) și VIP (în limba chineză) au fost căutate studii controlate randomizate la ființe umane cu termenii de căutare incluzând „polycystic ovary syndrome /PCOS” și „berberine/BBR/Huang liansu (în limba chineză)/ Xiao bojian (în limba chineză)” până în iulie 2018. Indicii relevanți au fost colectați și analizați prin Stata 13.0. Rezultate. Au fost incluse un total de 9 studii controlate randomizate. Datele limitate au demonstrat rezultatele după cum urmează: Nu s-a constatat nicio diferență semnificativă între berberină (BBR) și metformină (MET) privind ameliorarea rezistenței la insulină, îmbunătățirea metabolismului glicolipidic sau a stării endocrine reproductive. MET combinat cu BBR nu a fost superior la MET singur, dar acetatul de ciproteron (CPA) combinat cu BBR a fost superior la CPA singur în îmbunătățirea unora dintre indicii endocrini de reproducere. Combinația dintre BBR și plantele chinezești a arătat, de asemenea, un efect pozitiv. Cu toate acestea, nu există date suficiente pentru a trage concluzii cu privire la efectul BBR asupra PCOS-IR. Concluzii. BBR a arătat o perspectivă promițătoare în tratarea PCOS-IR. Dar mecanismele sale sunt încă neclare și sunt necesare mai multe studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, concepute în mod corespunzător, pentru a confirma în continuare efectul și siguranța sa.

1. Introducere

Sindromul ovarului polichistic (SOPC) este o tulburare endocrină frecventă în rândul femeilor de vârstă reproductivă, care se caracterizează prin anovulație, amenoree, infertilitate, obezitate, ovar polichistic, hirsutism, acnee etc. SOPC a fost identificat ca un fel de sindrom metabolic și poate duce la un risc pe termen lung de diabet și boli cardiovasculare. Se crede, în general, că rezistența la insulină (IR), care reprezintă un risc crescut de intoleranță la glucoză și diabet de tip 2 (T2D), este nucleul PCOS și există aproximativ 50-75% dintre pacienții PCOS cu diferite grade de IR . Agenții de sensibilizare la insulină pot îmbunătăți într-un anumit fel simptomele endocrine și clinice ale pacientelor cu SOPC. Metforminul (MET) este un agent de sensibilizare la insulină utilizat pe scară largă, care a fost administrat pentru prima dată la femeile obeze cu SOPC în 1994 pentru a reduce nivelul seric al insulinei și al androgenilor și pentru a regulariza ciclul menstrual, însă unele paciente își fac griji cu privire la potențialele efecte adverse.

Berberina (BBR), o componentă activă majoră a plantelor medicinale chinezești Rhizoma Coptidis, Cortex Phellodendri și Cortex Berberidis, a fost prescrisă pentru tratamentul diareei, al tulburărilor metabolice și al infertilității. A fost utilizat de mii de ani în forma sa vegetală pentru a spori fertilitatea și, recent, sub formă de extract combinat cu acetat de ciproteron (CPA), clomifen (CC) și letrozol (LET), pentru a le spori eficacitatea . Recent, un număr mare de dovezi a demonstrat că BBR are o activitate comparabilă cu cea a MET în reducerea IR . Acest studiu a urmărit să evalueze efectele BBR asupra PCOS-IR prin meta-analiză și o revizuire sistematică în diferite aspecte, cum ar fi ameliorarea rezistenței la insulină, îmbunătățirea metabolismului glicolipidic, starea endocrină reproductivă și funcția reproductivă și utilizarea combinată cu plante chinezești, precum și efectele adverse.

2. Materiale și metode

2.1. Metode de căutare

Au fost căutate următoarele baze de date electronice până în iulie 2018: PubMed (în limba engleză), Medline (în limba engleză), Embase (în limba engleză), CNKI (în limba chineză), WanFang DATA (în limba chineză) și VIP (în limba chineză). Termenii de căutare au inclus „polycystic ovary syndrome /PCOS” și „berberine/BBR/Huang liansu (în chineză)/Xiao bojian (în chineză)”, iar obiectul cercetării a fost limitat doar la ființe umane. Au fost preselectate toate studiile care ar putea fi legate între ele. Limba a fost limitată atât la engleză, cât și la chineză.

2.2. Criterii de selecție și excludere

Criteriile de selecție includ studii controlate randomizate (RCT) și pacienți cu PCOS-IR (PCOS diagnosticat prin criteriile ESHRE/ASRM de la Rotterdam, IR diagnosticat prin formula de rezistență la insulină revizuită de Hafner, 1996: evaluarea modelului homeostatic de rezistență la insulină (HOMA-IR) = /22,5⩾1,66 ). Efectul BBR poate fi identificat în urma studiilor și au fost raportate mediile și deviațiile standard (SD) ale indicilor relevanți înainte și după studii. Au fost excluse studiile cu următoarele caracteristici: nu a existat niciun alt studiu cu același design de cercetare; datele detaliate nu au fost raportate sau au fost clasificate ca fiind de calitate scăzută.

2.3. Colectarea și analiza datelor

Schimbarea fiecărui indice înainte și după tratament, care a fost calculată prin scăderea valorii inițiale din valoarea finală, este obiectivul analizelor din acest studiu. SD a modificării () au fost calculate conform formulei oferite de Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 (formula (1)), deoarece nu au fost raportate direct de către studii. Modelul cu efect fix a fost utilizat în indicii fără eterogenitate (I-squared<50%), iar modelul cu efect aleatoriu a fost utilizat în schimb dacă a existat o eterogenitate aparentă (I-squared>50%). Diferența medie standardizată (SMD) a fost utilizată în datele de măsurare . Nivelul de semnificație a fost stabilit la P<0,05, iar intervalul de încredere de 95% (95%CI) a fost dat pentru toate mărimile efectului. Toate analizele de date din acest studiu au fost efectuate cu software-ul Stata 13.0. Note: Corr a fost stabilit la 0,8 pe baza teoriei și a experienței anterioare pentru toate analizele de date din acest studiu.

3. Rezultate

Procesul de screening a fost prezentat în Figura 1. Un total de 225 de studii au fost identificate prin screening preliminar și 9 studii raportate de 10 studii au fost luate în meta-analiză în cele din urmă (Tabelul 1). Conform scalei Jadad îmbunătățite, standardele și scorurile de evaluare a calității pentru studiile incluse sunt prezentate în Tabelul 2.

Figura 1

Diagrama de flux a procesului de selecție a studiilor. Note: BBR: berberină; MET: metformină; CPA: acetat de ciproteron.

3.1. BBR versus MET

Un total de 3 studii (NO.1~NO.3) au fost procesate pentru efectul BBR în tratamentul PCOS-IR în contrast cu MET. Meta-analiza nu a arătat nicio diferență semnificativă în următoarele elemente între BBR și grupul MET (Tabelul 3). Diagramele forestiere sunt prezentate în Anexa 1. Studiul de eliminare unul câte unul a certificat că efectul grupat este relativ fiabil, cu o sensibilitate scăzută, iar valoarea lui Corr este adecvată (prezentată ca Anexa 2).

3.2. MET+BBR față de MET

Un total de 2 studii (NO.4 și NO.5) au fost incluse în analiză pentru a compara efectul utilizării combinate a MET+BBR față de MET singur în tratamentul PCOS-IR. După cum se arată în tabelul 4, grupul MET +BBR a prezentat o reducere mai semnificativă a hormonului luteinizant (LH), a hormonului LH/ hormonului de stimulare a foliculilor (FSH) și a testosteronului (T) decât grupul MET (P<0,001). Diagramele forestiere sunt prezentate în Anexa 3.

3.3. CPA+BBR versus CPA

Un total de 4 studii (nr. 6~ nr. 9) au fost incluse în analiză pentru a compara efectul utilizării combinate a CPA+BBR versus CPA singur în tratamentul PCOS-IR. Au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește rata taliei șoldului (WHR), LH, FPG, FIN, HOMA-IR, colesterolul total (TC), triacilglicerolul (TG), colesterolul lipoproteic cu densitate scăzută (LDL-C) și colesterolul lipoproteic cu densitate ridicată (HDL-C), ceea ce înseamnă că, în comparație cu grupul MET, grupul CPA+BBR a prezentat o reducere mai semnificativă a WHR, LH, FPG, FIN, HOMA-IR, TC, TG și LDL-C și o creștere mai semnificativă a HDL-C (Tabelul 5). Graficele forestiere sunt prezentate în Anexa 4. Graficul Begg’s funnel plot (Figura 2) a indicat că nu a existat nicio tendință de publicare (P=0,770).

Figura 2

Parcela de pâlnie a lui Begg.

4. Discuție

4.1. Efectul BBR asupra metabolismului glicolipidic și a rezistenței la insulină

Obezitatea este o caracteristică clinică contributorie semnificativă a unor pacienți cu SOPC . Indicele de masă corporală (IMC) și WHR au fost corelate pozitiv cu rezistența la insulină . Rezistența la insulină și hiperinsulinemia compensatorie sunt punctele critice ale patogenezei PCOS. Dislipidemia și rezistența la insulină sunt strâns legate între ele . Țintele tratamentului SOPC includ reducerea concentrațiilor de androgeni, creșterea metabolismului glicolipidic, ameliorarea simptomelor clinice, cum ar fi obezitatea, hirsutismul, acneea, acanthosis, nigricans și anovulația, îmbunătățirea ratei de ovulație și de sarcină și scăderea riscului pe termen lung de cancer endometrial, diabet, hipertensiune și boli cardiovasculare . MET este un sensibilizator la insulină utilizat pe scară largă și poate reduce în mod eficient nivelurile serice de insulină și androgeni și poate regulariza ciclul menstrual. Analiza noastră arată că modificările în cadrul grupului în ceea ce privește IMC, HOMA-IR, TC, TC, TG și LDL-C între ultima vizită și linia de bază sunt semnificative atât în grupul BBR, cât și în grupul MET, în timp ce nu a existat nicio diferență semnificativă în comparațiile între grupuri, ceea ce înseamnă că, potrivit studiilor limitate, BBR poate avea un efect similar cu MET în îmbunătățirea metabolismului glicolipidic și creșterea sensibilității la insulină. Analiza noastră arată că combinația dintre MET și BBR nu este superioară MET singur în ceea ce privește reducerea IMC și HOMI-IR, ceea ce intră în conflict cu un alt raport și se achiziționează mai multe RCT-uri. CPA este un agent de primă linie pentru PCOS pentru reglarea menstruației și reducerea androgenilor . Analiza noastră arată că combinația de CPA și BBR a fost mai eficientă decât CPA utilizată singură în reducerea WHR, HOMA-IR, TC, TG și LDL-C și în creșterea HDL-C, ceea ce sugerează funcția BBR atunci când este utilizată în combinație cu CPA ca sensibilizator la insulină în îmbunătățirea metabolismului carbohidraților și creșterea sensibilității la insulină.

4.2. Efectul BBR asupra stării endocrine reproductive

Hiperandrogenismul, împreună cu creșterea LH și LH/FSH, reprezintă principalele caracteristici endocrine ale SOPC. IR și hiperinsulinemia sunt recunoscute ca fiind principalele inductoare ale hiperandrogenismului și anovulației . Agenții sensibilizatori de insulină sunt utilizați în mod obișnuit ca medicație adjuvantă pentru femeile cu SOPC pentru a îmbunătăți simptomele clinice prin inhibarea secreției de insulină . Analiza noastră arată schimbări semnificative în cadrul grupului de LH și T în grupul BBR, dar nu și în grupul MET, dar nicio diferență în ceea ce privește reducerea LH sau T atunci când se compară cele două grupuri de mai sus. Comparațiile între grupuri sunt semnificative între grupurile MET+BBR și MET singur în ceea ce privește reducerea LH, LH/FSH și T. Reducerea LH în grupul combinat de CPA și BBR este superioară celei a CPA singur, dar reducerea T a fost similară între cele două grupuri de mai sus. În plus, Wei W. a raportat că s-a constatat o creștere semnificativă a globulinei de legare a hormonilor (SHBG) în comparația între grupuri a grupului CPA+BBR cu CPA+MET sau cu CPA singur, iar testosteronul total (TT) a avut o scădere semnificativă după tratament în grupul CPA+BBR în comparație cu CPA singur. Dar dovezile sunt încă insuficiente pentru a confirma dacă efectul MET+BBR este superior la MET singur, sau CPA+BBR este superior la CPA singur în îmbunătățirea indicilor endocrini.

4.3. Efectul BBR asupra ovulației, sarcinii și ratei nașterilor vii

Zhang A.P. a constatat, într-un studiu cu un singur braț, că rata de ovulație a pacientelor cu SOPC a crescut de la 24,44% la 65,56% (P<0,05) după tratamentul cu BBR (300 mg, tid, 3 luni) și a speculat că rezultatul se poate datora efectelor metabolice ale BBR asupra îmbunătățirii sensibilității la insulină. S-a indicat faptul că MET, ca agent antihiperglicemic oral biguanidic, poate scădea direct producția de androgeni ovarieni . Kuang H. a constatat că BBR (300 mg, tid, 3 luni) a fost similar cu MET (500 mg, bid, 3 luni) în ceea ce privește creșterea ratei de sarcină. Un RCT similar nu a arătat nicio diferență semnificativă a ratei de sarcină între grupul BBR (59,5%) și grupul MET (47,4%), în timp ce rata de nașteri vii a grupului BBR (48,6%) este superioară grupului MET (36,8%). Wang L.X. a raportat că combinația de MET și BBR a avut o rată de ovulație mai mare decât MET singur (76,13% față de 64,24%), iar rezultate similare au fost găsite în RCT-ul realizat de Wang P. (83,33% față de 69,05%). Se speculează că BBR poate să inducă ovulația, să regularizeze menstruația și să crească rata de sarcină și de naștere vie prin acțiunea asupra axei hipotalamo-hipofizo-ovare (HPOA) . Wu X.K. a constatat într-un RCT în care au fost înrolate 644 de participante că ratele de sarcină și ovulație au fost similare în grupul LET (39% și, respectiv, 59%) și în grupul combinat de LET și BBR (38% și, respectiv, 61%), iar ambele rate au fost mai mari decât cele din grupul BBR singur. Nu se poate efectua o metaanaliză a ratelor de ovulație, de sarcină și de nașteri vii, deoarece acestea sunt raportate doar de câteva RCT cu modele de cercetare diferite, ceea ce sugerează că sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua efectul BBR în îmbunătățirea funcției de reproducere.

4.4. Utilizarea combinată a BBR cu alte plante chinezești în tratamentul PCOS-IR

Recent, efectele BBR în combinație cu diferite tipuri de plante chinezești pentru tratamentul PCOS-IR au atras atenția unui număr din ce în ce mai mare de cercetători. Liu W. și Wang Y.Y. au descoperit că BBR combinat cu rețeta chinezească „Cang Fu Dao Tan Tang” a redus IMC, HOMA-IR, FIN, T, LH și LH/FSH LDL-C, iar efectul asupra IMC, HOMA-IR, LH, T, FIN, TG, LDL-C și HDL-C al grupului combinat este superior celui al grupului „Cang Fu Dao Tan Tang” singur. Cai L.H. a constatat că rata de ovulație a arătat o diferență semnificativă între grupul experimental de prescripție chineză „Gui Zhi Fu Fu Ling Wan” + BBR și grupul de control de CC +MET (87,78% și, respectiv, 73,33%) după 3 luni de tratament, dar nu s-a constatat nicio diferență în ceea ce privește rata de sarcină între cele două grupuri (70,0% și, respectiv, 53,33%). Shao X.M. a raportat că s-a constatat o diferență semnificativă în ceea ce privește reducerea HOMA-IR, TG, HDL-C, LH și LH/FSH între grupul experimental de „Gui Zhi Fu Ling Wan” + BBR și grupul de control de CC+MET, dar comparațiile între grupuri în ceea ce privește rezultatele ovulației și sarcinii nu au fost semnificative. Liu C.L. a constatat schimbări în cadrul grupului în ceea ce privește FIN, HOMA-IR și TG în ambele grupuri de prescripție chineză „You Gui Wan” + BBR și grupul CPA+MET între ultima vizită și linia de bază, în timp ce comparația între grupuri nu a avut nicio diferență. Studiile limitate au arătat că utilizarea combinată a BBR și a ierburilor chinezești are un efect pozitiv asupra tratamentului PCOS-IR, dar ar trebui efectuate mai multe studii bine concepute.

4.5. Siguranța și efectele adverse ale BBR

Principalele efecte adverse ale MET, care este utilizat în mod obișnuit ca agent de sensibilizare la insulină pentru femeile cu PCOS-IR, sunt tulburări de stomac, pierderea poftei de mâncare , și leziuni renale . Kuang H. a raportat 2 cazuri de diaree în grupul BBR, precum și 7 cazuri de greață sau pierdere a poftei de mâncare și 1 caz de diaree în grupul MET. An Y. a raportat că incidența grețurilor, a vărsăturilor, a diareei, a durerilor abdominale și a altor reacții adverse în grupul BBR a fost mai mică decât în grupul MET. Zuo F. a constatat că reacția adversă gastrointestinală în grupul BBR a fost mai puțin severă decât cea din grupul MET. Dar sunt încă necesare studii suplimentare pentru a evalua efectele adverse ale BBR.

5. Concluzie

În concluzie, această meta-analiză și revizuire sistemică demonstrează o perspectivă promițătoare a BBR în tratarea PCOS-IR, dar mecanismele care stau la baza acesteia necesită studii suplimentare. Având în vedere numărul relativ mic de RCT-uri incluse în această meta-analiză și dimensiunea eșantionului, mai multe studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, concepute în mod corespunzător, sunt încă necesare pentru a confirma în continuare efectul și siguranța BBR. Deoarece BBR, MET și CPA sunt diferite tipuri de medicamente care vizează diferite aspecte ale SOPC, studiul mecanismelor lor va fi benefic pentru explorarea patogenezei SOPC.

Conflicte de interese

Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor sau publicarea acestui articol.

Recunoștințe

Acest studiu a fost susținut de Fundația de Științe Naturale a Comisiei de Știință și Tehnologie a Municipiului Shanghai și de Fundația Comisiei Municipale de Sănătate și Planificare a Familiei din Shanghai.

Materiale Suplimentare

Anexe 1. Diagrame forestiere pentru BBR versus MET. Anexa 2. Rezultatele analizelor de sensibilitate pentru BBR versus MET. Anexa 3. Diagrame forestiere pentru MET+BBR versus MET. Anexa 4. Diagrame forestiere pentru CPA+BBR față de CPA (continuare). (Materiale suplimentare)

.