COMPASS

Întrebare clinică

La pacienții cu boală aterosclerotică stabilă stabilită, este rivaroxaban plus aspirină mai eficient decât aspirina singură în reducerea decesului cardiovascular, a accidentului vascular cerebral sau a IM nonfatal?

Bottom Line

La pacienții cu boală aterosclerotică stabilă stabilită, rivaroxaban plus aspirină a dus la o reducere modestă de 1,3% a riscului absolut de deces cardiovascular, accident vascular cerebral sau IM nonfatal, cu o tendință de îmbunătățire a mortalității. Acest beneficiu a fost compensat de o creștere cu 1,2% a riscului absolut de sângerare majoră.

Major Points

În ciuda unor strategii eficiente de prevenire secundară la pacienții cu boală aterosclerotică stabilă stabilită, riscul de evenimente recurente rămâne în intervalul de 5-10% pe an. Studiile anterioare care au investigat dacă anticoagularea terapeutică cu warfarină în plus față de aspirina în doză mică standard de îngrijire au demonstrat în mare parte o îmbunătățire modestă a ratelor evenimentelor, dar cu un risc substanțial crescut de sângerare (inclusiv sângerare intracraniană). Nu este clar dacă noile anticoagulante orale cu acțiune directă (de exemplu, rivaroxaban), care demonstrează o eficacitate antitrombotică similară cu cea a warfarinei, dar cu un risc mai scăzut de sângerare, pot oferi un mijloc mai sigur de protecție trombotică mai eficientă. Mai mult, studiul ATLAS ACS-2, TIMI 51 a demonstrat că, la pacienții cu sindrom coronarian acut recent, rivaroxaban în doze mici, în plus față de terapia de fond cu două antiplachetare, a redus ratele de tromboză recurentă fără a crește ratele de sângerare. Cu toate acestea, studiul ATLAS a fost criticat din cauza datelor lipsă, ceea ce a condus la incertitudini cu privire la rezultatele sale. A fost necesar un studiu randomizat al rivaroxabanului în plus față de aspirină la pacienții cu boală aterosclerotică stabilă.

Studiul Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Stratgies (COMPASS) din 2017 a randomizat 27.395 de pacienți la trei tratamente: a) rivaroxaban 2.5MG de două ori pe zi cu aspirină, b) rivaroxaban 5MG de două ori pe zi singur și c) aspirină singură, și au fost evaluate pentru un rezultat primar de deces cardiovascular, accident vascular cerebral sau IM nonfatal. De remarcat, au existat 2 320 de pacienți care au fost excluși în timpul fazei de rodaj, astfel încât populația analitică a fost probabil foarte selectată. La o urmărire medie de 23 de luni (după încheierea anticipată a studiului din cauza atingerii pragului intermediar de eficacitate), rivaroxaban plus aspirină a fost asociat cu o reducere a riscului absolut de 1,3 % a rezultatului primar în comparație cu aspirina singură. Reducerea riscului relativ în ceea ce privește rezultatul primar a fost de 24%. Aceasta a fost determinată de reduceri în mare măsură simetrice în fiecare componentă a rezultatului primar, deși niciuna dintre diferențele componentelor individuale nu a atins semnificația statistică după ajustarea pentru comparații multiple (deși rata absolută a mortalității din toate cauzele a fost redusă cu 0,7 % cu semnificație marginală). De remarcat, o publicație separată a documentat o reducere a evenimentelor majore cardiace și ale membrelor în rândul adulților cu PAD stabilă sau boală a arterelor carotide.

Utilizarea rivaroxaban plus aspirină a fost, de asemenea, asociată cu o creștere absolută de 1,2% a sângerărilor majore în comparație cu aspirina singură, deși rata hemoragiei intracraniene a fost similară. Majoritatea locurilor de sângerare au fost gastrointestinale. De remarcat, hemoragia ISTH modificată prin definiția utilizată în în COMPASS a fost mai largă; toate hemoragiile care au dus la prezentarea la o unitate de îngrijire acută sau la spitalizare au fost considerate majore.

Un rezultat al beneficiului clinic net care a încercat să încorporeze atât rezultatele trombotice, cât și cele legate de hemoragii a demonstrat o reducere absolută de 1,2 % a evenimentelor cu grupul rivaroxaban plus aspirină în comparație cu aspirina singură. Atunci când rivaroxaban singur a fost comparat cu aspirina singură, în esență, toate punctele finale trombotice au fost similare, dar cu un risc de sângerare mai mare asociat cu utilizarea rivaroxabanului.

În concluzie, studiul COMPASS oferă dovezi suplimentare că utilizarea rivaroxabanului în plus față de aspirina de fond este eficientă în reducerea rezultatelor trombotice la pacienții cu boală aterosclerotică stabilită. Cu toate acestea, dovezi suplimentare privind creșterea sângerărilor majore cu această abordare vor necesita o analiză atentă și studii suplimentare. În acest moment, pe baza rezultatelor COMPASS, adăugarea rivaroxabanului la aspirina de fond la pacienții cu boală aterosclerotică stabilă stabilită este acum un considerent legitim care va trebui luat în considerare de la caz la caz, în special în cazul pacienților al căror risc trombotic ridicat se consideră că depășește substanțial riscul de sângerare.

Legitimări

Până în august 2017, nu au fost publicate ghiduri care să reflecte rezultatele acestui studiu.

Design

• Studiu controlat randomizat, prospectiv, multicentric, dublu-orb, cu design factorial parțial 3 câte 2
• N=27,395
  • Rivaroxaban și aspirină (n=9152)
  • Rivaroxaban singur (n=9117)
  • Aspirină singură (n=9126)
• Cadru: 602 centre din 33 de țări
• Înscriere: Martie 2013 până în mai 2016
• Urmărire medie: 23 luni
• Analiză: Intenția de a trata
• Rezultat primar: Deces cardiovascular, accident vascular cerebral sau infarct miocardic non-fatal

Populația

Criterii de includere

• Prezența CAD sau PAD
  • CAD definită ca oricare dintre:
    • Infarct miocardic în ultimii 20 de ani
    • Boală coronariană cu mai multe vase cu simptome sau cu antecedente de angină pectorală stabilă sau instabilă
    • ICP cu mai multe vase
    • CABG cu mai multe vase
  • PAD definită ca fiind oricare dintre:
• PAD definită ca fiind oricare dintre:
  • Operație anterioară de bypass aorto-femural, operație de bypass al membrelor sau PTCA a arterelor iliace, infra-inguinale
  • Amputație anterioară a unui membru sau a unui picior pentru boală vasculară arterială
  • Antecedente de claudicație (durere la nivelul membrelor periferice cu oricare dintre ABI < 0.90 sau ≥ 50% stenoză a arterei periferice prin angiografie sau ecografie duplex)
  • Revascularizare anterioară a carotidei sau stenoză carotidiană asimptomatică ≥ 50% fie prin angiografie, fie prin ecografie duplex

Criterii de excludere

• Risc ridicat de sângerare
• Accident vascular cerebral în decurs de 1 lună sau orice antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar
• Insuficiență cardiacă severă cu FEVS cunoscută < 30% sau NYHA III sau IV
• GFR estimată < 15mL/min
• Necesitate de terapie antiplachetară dublă, altă terapie antiplachetară fără aspirină, sau terapie anticoagulantă orală
• Boală non-cardiovasculară cunoscută asociată cu un prognostic nefavorabil sau care crește riscul de efect advers al medicamentelor din studiu
• Istoric de hipersensibilitate sau contraindicație cunoscută la rivaroxaban, aspirină, pantoprazol, sau excipienți sau proceduri de studiu
• Tratament sistemic cu inhibitori puternici ai CYP3A4
• Orice boală hepatică cunoscută cu coagulopatie
• Subiecți care sunt gravide, care alăptează sau care au potențial fertil și sunt active sexual fără contracepție

Caracteristici de bază

Din grupul numai aspirină

• Date demografice: vârsta de 68 de ani.2, femei 21,8%, IMC 28,4, alb 62,3%
• Cardiovasculare: Colesterol total 4,2 mmol/L, tutun 21,6%, HTN 75,4%, diabet 38,1%, accident vascular cerebral 3,7%, IM anterior 62,7%, insuficiență cardiacă 21,7%, CAD 90,5%, PAD 27,4%, eGFR < 30mL/min 0,9%, eGFR 30 până la < 60 mL/min 22,2%
• Medicamente: ACE/ARB 70,8%, CCB 27,2%, diuretic 30,1%, betablocant 70,1%, antilipidic 89,4%, AINS 5,2%, IPP 35,8%

Intervenții

• Randomizat 1:1:1 la rivaroxaban plus aspirină, rivaroxaban singur sau aspirină singur
  • Rivaroxaban 2.5MG de două ori pe zi cu aspirină 100MG pe zi
  • Rivaroxaban 5MG de două ori pe zi (cu placebo asociat cu aspirină)
  • Aspirină 100MG pe zi (cu placebo asociat cu rivaroxaban)
• Înainte de randomizare, pacienții au intrat într-o fază de rodaj în timpul căreia au primit un placebo asortat cu rivaroxaban de două ori pe zi și aspirină 100MG zilnic
• Randomizare stratificată în funcție de centru și de utilizarea tratamentului cu IPP la momentul inițial
• Pacienții eligibili pentru IPP au fost, de asemenea, randomizați la IPP sau la placebo asortat (pentru un studiu separat)
• După randomizare, pacienții au fost văzuți la 1 și 6 luni și apoi la fiecare 6 luni

Rezultate

Comparațiile sunt rivaroxaban plus aspirină vs. rivaroaxaban singur vs. aspirină singură

Ratele de risc prezentate ca rivaroxaban plus aspirină vs. rivaroxaban singur și rivaroxaban singur vs. rivaroxaban singur vs. aspirină singură

Ratele de risc prezentate ca rivaroxaban plus aspirină vs. rivaroxaban singur vs. aspirină. aspirină singură

Rezultate primare

Deces cardiovascular, accident vascular cerebral, infarct miocardic nonfatal 379 (4,1%) vs. 448 (4,9%) vs. 496 (5,4%)

Rezultate secundare

Semnal p<0.0025 datorită corecției pentru comparații multiple

Accident vascular cerebral ischemic, infarct miocardic nonfatal, ALI sau deces cardiovascular 329 (3,6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Accident vascular cerebral ischemic, infarct miocardic nonfatal, ALI sau deces din cauza bolii coronariene 329 (3.6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Mortalitate din toate cauzele 313 (3,4%) vs. 366 (4,0%) vs. 378 (4,1%) Accident vascular cerebral (ischemic sau incert) 68 (0,7%) vs. 91 (1,0%) vs. 132 (1,4) Accident vascular cerebral (hemoragic) 15 (0.2%) vs. 27 (0,3%) vs. 10 (0,1%)

Analiză pe subgrupuri

Efectele rivaroxaban plus aspirină în comparație cu aspirina singură asupra rezultatului primar și asupra sângerării majore au fost consecvente între subgrupurile care au fost definite în funcție de vârstă, sex, regiune geografică, rasă sau grup etnic, greutate corporală, funcție renală și antecedente de factori de risc cardiovascular

Evenimente adverse

Sângerare majoră 288 (3.1%) vs. 255 (2,8%) vs. 170 (1,9%) Hemoragie intracraniană simptomatică non-fatală 21 (0,2%) vs. 32 (0,4%) vs. 19 (0,2%)

Beneficiu clinic net rezultat

Deces CV, accident vascular cerebral, infarct miocardic non-fatal, hemoragie fatală sau hemoragie simptomatică în organ critic 431 (4,7%) vs. 504 (5,5%) vs. 534 (5.9%)

Critici

• Excluderea a 2.320 de participanți după perioada de run-in (din cauza neaderenței/toleranței) ridică posibilitatea unei prejudecăți de selecție și a unei generalizări reduse
• Studiul s-a încheiat prematur din cauza eficacității rivaroxaban plus aspirină față de aspirina singură. Ca urmare, este posibil ca studiul să supraestimeze gradul de beneficiu al combinației rivaroxaban plus aspirină și, potențial, să subestimeze gradul de sângerare crescută cu această terapie
• Lipsa de semnificație statistică a tendinței observate spre o îmbunătățire a mortalității cu combinația rivaroxaban plus aspirină se poate datora subdimensionării pentru acest rezultat

.

Finanțare

• Sponsorul studiului (Bayer) implicat în dezvoltarea protocolului de studiu, precum și în desfășurarea și supravegherea studiului
• Autori cu legături multiple cu industria

Lecturi suplimentare

1. Anand SS & Yusuf S Anticoagulantele orale la pacienții cu boală coronariană. J. Am. Coll. Cardiol. 2003. 41:62S-69S.
2. Anand SS et al. Rivaroxaban cu sau fără aspirină la pacienții cu boală stabilă a arterelor periferice sau carotide: un studiu internațional, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet 2017. :.