COMPASS

Pergunta Clínica

Em pacientes com doença aterosclerótica estável estabelecida, rivaroxaban mais aspirina é mais eficaz do que apenas aspirina na redução de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, ou IM não-fatal?

Bottom Line

Em pacientes com doença aterosclerótica estável estabelecida, rivaroxaban mais aspirina resultou em uma modesta redução do risco absoluto de 1,3% em morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, ou IM não fatal, com uma tendência para a melhora da mortalidade. Este benefício foi compensado por um aumento de 1,2% no risco absoluto de sangramento importante.

Pontos Maiores

Apesar de estratégias eficazes de prevenção secundária em pacientes com doença aterosclerótica estável estabelecida, o risco de eventos recorrentes permanece na faixa de 5-10% por ano. Estudos anteriores que investigaram se a anticoagulação terapêutica com warfarina, além da aspirina de baixa dose padrão de tratamento, demonstrou em grande parte taxas de eventos modestamente melhoradas, mas com risco substancialmente maior de sangramento (incluindo sangramento intracraniano). Não está claro se os novos anticoagulantes orais de acção directa (por exemplo, rivaroxaban), que demonstram uma eficácia antitrombótica semelhante à da warfarina mas com menor risco de hemorragia, podem fornecer um meio mais seguro de protecção trombótica mais eficaz. Além disso, o ensaio ATLAS ACS-2, TIMI 51 demonstrou que em doentes com síndrome coronária aguda recente, a baixa dose de rivaroxaban, para além da terapia de fundo duplo antiplaquetário, reduziu as taxas de trombose recorrente sem aumentar as taxas de hemorragia. No entanto, o ensaio ATLAS foi criticado por falta de dados, levando à incerteza quanto aos seus resultados. Foi necessário um ensaio aleatório de rivaroxaban para além da aspirina em doentes com doença aterosclerótica estável.

O ensaio de 2017 Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Stratgies (COMPASS) randomizou 27.395 doentes para três tratamentos: a) rivaroxaban 2.5MG duas vezes ao dia com aspirina, b) rivaroxaban 5MG duas vezes ao dia sozinho, e c) aspirina sozinha, e avaliada para um resultado primário de morte cardiovascular, AVC, ou IM não fatal. De notar que houve 2.320 pacientes que foram excluídos durante a fase de run-in, pelo que a população analítica foi provavelmente altamente seleccionada. No seguimento médio de 23 meses (após o término precoce do estudo devido ao alcance do limiar de eficácia provisório), rivaroxaban mais aspirina foi associado a uma redução do risco absoluto de 1,3% no desfecho primário quando comparado com aspirina isolada. A redução relativa do risco no desfecho primário foi de 24%. Isto foi impulsionado por reduções largamente simétricas em cada componente do desfecho primário, embora nenhuma das diferenças dos componentes individuais tenha alcançado significância estatística após ajustamento para comparações múltiplas (embora a taxa absoluta de mortalidade por todas as causas tenha sido reduzida em 0,7% com significância marginal). De notar que uma publicação separada documentou uma redução nos principais eventos cardíacos e de membros entre adultos com DAP estável ou doença da artéria carótida.

Uso de rivaroxaban mais aspirina também foi associado a um aumento absoluto de 1,2% de sangramento importante em comparação com a aspirina isoladamente, embora a taxa de hemorragia intracraniana tenha sido semelhante. A maioria dos locais de hemorragia foi gastrointestinal. De notar que o sangramento modificado do ISTH por definição utilizado no COMPASS foi mais amplo; todo o sangramento que levou à apresentação a uma instalação de cuidados agudos ou hospitalização foi considerado maior.

Um resultado de benefício clínico líquido que tentou incorporar tanto os resultados trombóticos como sangrantes demonstrou uma redução absoluta de 1,2% nos eventos com o grupo rivaroxaban mais aspirina quando comparado com aspirina isoladamente. Quando rivaroxaban sozinho foi comparado com aspirina sozinho, essencialmente todos os parâmetros trombóticos foram semelhantes mas com maior risco de hemorragia associado ao uso de rivaroxaban.

Em resumo, o ensaio COMPASS fornece mais evidências de que a utilização de rivaroxaban para além da aspirina de fundo é eficaz na redução dos resultados trombóticos em doentes com doença aterosclerótica estabelecida. No entanto, mais evidências de aumento de sangramento importante com esta abordagem necessitará de uma consideração cuidadosa e estudo mais aprofundado. Neste momento, com base nos resultados do COMPASS, a adição de rivaroxaban à aspirina de fundo em doentes com doença aterosclerótica estável estabelecida é agora uma consideração legítima que terá de ser feita caso a caso, particularmente em doentes cujo elevado risco trombótico é sentido para compensar substancialmente o risco de hemorragia.

Guidelines

A partir de Agosto de 2017, não foram publicadas quaisquer directrizes que reflictam os resultados deste estudo.

Design

• Prospectivo, multicêntrico, duplo-cego, desenho factorial 3-by-2 parcial, ensaio controlado aleatório
• N=27,395
  • Rivaroxaban e aspirina (n=9152)
  • Rivaroxaban sozinho (n=9117)
  • Aspirina sozinho (n=9126)
• Ajuste: 602 centros em 33 países
• Inscrição: Março 2013 a Maio 2016
• Acompanhamento médio: 23 meses
• Análise: Intenção de tratamento
• Resultado primário: Morte cardiovascular, acidente vascular cerebral ou MI não fatal

População

Critérios de inclusão

• Presença de CAD ou PAD
  • CAD definido como qualquer um deles:
    • Infarto do miocárdio nos últimos 20 anos
    • Doença coronária multiarterial com sintomas ou com história de angina estável ou instável
    • ICP multiarterial
    • CRM multiarterial
  • DAP definido como qualquer um dos seguintes:
    • Cirurgia anterior de bypass aorto-femoral, cirurgia de bypass de membros, ou PTCA das artérias ilíacas, infra-inguinais
    • Amputação anterior de membro ou pé para doença vascular arterial
    • História de claudicação (dor periférica da extremidade com ABI < 0.90 ou ≥ Estenose de 50% da artéria periférica por angiografia ou ultra-som duplex)
    • Revascularização anterior da carótida ou estenose carotídea assintomática ≥ 50% por angiografia ou ultra-som duplex
• Se incluído para DAC, também requer qualquer um dos dois:
  • Idade ≥ 65 anos
  • Idade < 65 anos com aterosclerose ou revascularização documentada envolvendo pelo menos 1 leito vascular adicional ou presença de pelo menos 2 de:
    • Fumador actual
    • Diabetes
    • Disfunção renal com eGFR < 60mL/min
    • Insuficiência cardíaca
    • NãoAVC lacunar ≥ 1 mês antes da randomização

Critérios de exclusão

• Alto risco de sangramento
• AVC dentro de 1 mês ou qualquer história de AVC hemorrágico ou lacunar
• Insuficiência cardíaca grave com FEVE conhecida < 30% ou NYHA III ou IV
• TFG estimada < 15mL/min
• Necessidade de terapia antiplaquetária dupla, outra terapia antiplaquetária não-aspirina, ou terapia anticoagulante oral
• Doença não cardiovascular conhecida associada a mau prognóstico ou aumenta o risco de efeitos adversos dos medicamentos em estudo
• História de hipersensibilidade ou contra-indicação conhecida ao rivaroxaban, aspirina, pantoprazol, ou excipientes ou procedimentos de estudo
• Tratamento sistêmico com inibidores fortes de CYP3A4
• Qualquer doença hepática conhecida com coagulopatia
• Sujeito que esteja grávida, amamentando, ou que seja de potencial de procriação e sexualmente ativo sem contracepção

Características da linha de base

Do grupo somente aspirina

• Demográficos: idade 68 anos.2, feminino 21,8%, IMC 28,4, branco 62,3%
• Cardiovascular: Colesterol total 4,2 mmol/L, tabaco 21,6%, HTN 75,4%, diabetes 38,1%, AVC 3,7%, IM prévio 62,7%, insuficiência cardíaca 21,7%, CAD 90,5%, DAP 27,4%, TFGE < 30mL/min 0,9%, TFGE 30 a < 60 mL/min 22,2%
• Medicamentos: ACE/ARB 70,8%, CCB 27,2%, diurético 30,1%, bloqueador beta 70,1%, anti-lípido 89,4%, AINE 5,2%, PPI 35,8%

Intervenções

• Randomizado 1:1:1 para rivaroxaban mais aspirina, rivaroxaban sozinho, ou só aspirina
  • Rivaroxaban 2.5MG duas vezes por dia com aspirina 100MG diariamente
  • Rivaroxaban 5MG duas vezes por dia (com placebo associado à aspirina)
  • Aspirina 100MG diariamente (com placebo associado à rivaroxaban)
• Antes da aleatorização, pacientes entraram numa fase de rodagem durante a qual receberam um placebo combinado com rivaroxaban duas vezes por dia e aspirina 100MG diariamente
• Randomização estratificada por centro e uso de terapia com PPI na linha de base
• Pacientes elegíveis para PPI também randomizados para PPI ou placebo combinado (para ensaio separado)
• Após a randomização, Os pacientes foram vistos com 1 e 6 meses e depois a cada 6 meses

Realizações

Comparações são rivaroxaban mais aspirina vs. rivaroaxaban sozinho vs. aspirina sozinho

Rácios de perigo apresentados como rivaroxaban mais aspirina vs. rivaroxaban sozinho e rivaroxaban sozinho vs. rivaroxaban sozinho aspirina isolada

Resultados primários

Morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, MI não fatal 379 (4,1%) vs. 448 (4,9%) vs. 496 (5,4%)

Resultados secundários

Termo p<0.0025 devido à correção para comparações múltiplas

Acidente vascular cerebral isquêmico, IM não fatal, LPA ou morte cardiovascular 329 (3,6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Acidente vascular cerebral isquêmico, IM não fatal, LPA ou morte por doença coronariana 329 (3.329 (3. 6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Mortalidade total 313 (3,4%) vs. 366 (4,0%) vs. 378 (4,1%) AVC (isquêmico ou incerto) 68 (0,7%) vs. 91 (1,0%) vs. 132 (1,4) AVC (hemorrágico) 15 (0.2%) vs. 27 (0,3%) vs. 10 (0,1%)

Análise de subgrupo

Os efeitos do rivaroxaban mais aspirina em comparação com a aspirina isoladamente no resultado primário e no sangramento maior foi consistente entre subgrupos que foram definidos de acordo com idade, sexo, região geográfica, raça ou grupo étnico, peso corporal, função renal e histórico de fatores de risco cardiovascular

Aversão de eventos

Sangramento maior 288 (3.1%) vs. 255 (2,8%) vs. 170 (1,9%) Hemorragia intracraniana sintomática não fatal 21 (0,2%) vs. 32 (0,4%) vs. 19 (0,2%)

Resultado do benefício clínico líquido

Morte por CV, acidente vascular cerebral, IM não fatal, sangramento fatal, ou sangramento sintomático em órgão crítico 431 (4,7%) vs. 504 (5,5%) vs. 534 (5.9%)

Criticismos

• A exclusão de 2.320 participantes após o período de run-in (devido à falta de adesão/alteração) aumenta a possibilidade de viés de seleção e diminui a generalização
• Estudo terminado precocemente devido à eficácia do rivaroxaban mais aspirina versus aspirina isoladamente. Como resultado, o estudo pode sobrestimar o grau de benefício do rivaroxaban mais aspirina e potencialmente subestimar o grau de sangramento aumentado com esta terapia
• A falta de significância estatística da tendência observada de melhora da mortalidade com a combinação rivaroxaban mais aspirina pode ser devida à falta de poder para este resultado

Funding

• Patrocinador do estudo (Bayer) envolvido no desenvolvimento do protocolo do estudo, bem como na condução e supervisão do estudo
• Autores com múltiplas ligações à indústria

Outras Leituras

1. An e SS & Anticoagulantes orais Yusuf S em pacientes com doença arterial coronária. J. Am. Coll. Cardiol. 2003. 41:62S-69S.
2. Anand SS et al. Rivaroxaban com ou sem aspirina em pacientes com doença periférica ou carotídea estável: um estudo internacional, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado. Lancet 2017. :.