A sinalização FAK no cancro humano como alvo terapêutico

A cinase de adesão focal (FAK) é um regulador chave dos sinais receptores e integradores do factor de crescimento, governando processos fundamentais em células normais e cancerígenas através da sua actividade cinase e função de andaimes. O aumento da expressão e actividade do FAK ocorre em cancros primários e metastáticos de muitas origens tecidulares e está frequentemente associado a um mau resultado clínico, destacando o FAK como um potencial determinante do desenvolvimento tumoral e metástase. De fato, dados da cultura celular e modelos animais de câncer fornecem fortes linhas de evidência de que o FAK promove malignidade regulando o potencial tumorigênico e metastático através de redes de sinalização altamente coordenadas que orquestram uma gama diversificada de processos celulares, tais como sobrevivência celular, proliferação, migração, invasão, transição epitelial-mesquimal, angiogênese e regulação das atividades das células-tronco cancerígenas. Tal papel integral na regulação de características malignas indica que o FAK representa um alvo potencial para a terapêutica do cancro. Enquanto o alvo farmacológico da função do andaime FAK ainda se encontra numa fase inicial de desenvolvimento, uma série de pequenos inibidores da tirosina quinase FAK à base de moléculas estão actualmente a ser submetidos a testes pré-clínicos e clínicos. Em particular, PF-00562271, VS-4718 e VS-6063 mostram atividades clínicas promissoras em pacientes com cancros sólidos selecionados. Os testes clínicos de agentes visados pelo FAK racionalmente projetados com a implementação de biomarcadores de resposta preditiva, como a deficiência de merlin para VS-4718 no mesotelioma, podem ajudar a melhorar o resultado clínico em pacientes com câncer. Neste artigo, revisamos o conhecimento atual sobre a sinalização de FAK no câncer humano e os recentes desenvolvimentos na geração e aplicação clínica de agentes farmacológicos alvo de FAK.