FAK signaling in human cancer as a target for therapeutics

Kinaza adhezji ogniskowej (FAK) jest kluczowym regulatorem sygnałów przekazywanych przez receptory czynników wzrostu i integryny, regulującym podstawowe procesy w komórkach prawidłowych i nowotworowych poprzez swoją aktywność kinazową i funkcję rusztowania. Zwiększona ekspresja i aktywność FAK występuje w pierwotnych i przerzutowych nowotworach wielu tkanek i jest często związana ze złym wynikiem klinicznym, co wskazuje na FAK jako potencjalny czynnik determinujący rozwój nowotworu i przerzutów. Rzeczywiście, dane z hodowli komórkowych i zwierzęcych modeli nowotworów dostarczają mocnych dowodów na to, że FAK promuje złośliwość poprzez regulację potencjału nowotworowego i przerzutowego poprzez wysoce skoordynowane sieci sygnalizacyjne, które orkiestrują różnorodne procesy komórkowe, takie jak przeżycie komórek, proliferacja, migracja, inwazja, przejście nabłonkowo-mezenchymalne, angiogeneza i regulacja aktywności nowotworowych komórek macierzystych. Tak integralna rola w regulacji cech złośliwości wskazuje, że FAK stanowi potencjalny cel dla terapii przeciwnowotworowych. Chociaż farmakologiczne ukierunkowanie funkcji rusztowania FAK jest wciąż na wczesnym etapie rozwoju, kilka małych cząsteczek inhibitorów kinazy tyrozynowej FAK jest obecnie w fazie badań przedklinicznych i klinicznych. W szczególności PF-00562271, VS-4718 i VS-6063 wykazują obiecującą aktywność kliniczną u pacjentów z wybranymi nowotworami litymi. Testy kliniczne racjonalnie zaprojektowanych leków ukierunkowanych na FAK z implementacją predykcyjnych biomarkerów odpowiedzi, takich jak niedobór merliny dla VS-4718 w międzybłoniaku, mogą przyczynić się do poprawy wyników klinicznych u pacjentów z nowotworami. W tym artykule dokonano przeglądu aktualnej wiedzy na temat sygnalizacji FAK w nowotworach u ludzi oraz ostatnich osiągnięć w generowaniu i klinicznym zastosowaniu środków farmakologicznych ukierunkowanych na FAK.