COMPASS

Pytanie kliniczne

Czy u pacjentów z utrwaloną stabilną chorobą miażdżycową rywaroksaban plus aspiryna jest skuteczniejszy niż sama aspiryna w zmniejszaniu zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu lub zawału serca bez ofiar śmiertelnych?

Bottom Line

W przypadku pacjentów z utrwaloną stabilną chorobą miażdżycową, rywaroksaban plus aspiryna powodowały umiarkowane zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu lub zawału serca bez skutku śmiertelnego o 1,3%, z tendencją w kierunku poprawy śmiertelności. Korzyść ta została zniwelowana przez zwiększone o 1,2% bezwzględne ryzyko poważnego krwawienia.

Główne punkty

Pomimo skutecznych strategii prewencji wtórnej u pacjentów z utrwaloną stabilną chorobą miażdżycową, ryzyko nawrotu zdarzeń pozostaje w zakresie 5-10% rocznie. Poprzednie badania, w których badano, czy terapeutyczna antykoagulacja warfaryną w uzupełnieniu do standardowo stosowanej aspiryny w małych dawkach, w dużej mierze wykazały umiarkowaną poprawę wskaźników zdarzeń, ale przy istotnie zwiększonym ryzyku krwawienia (w tym krwawienia wewnątrzczaszkowego). Nie wiadomo, czy nowsze doustne antykoagulanty o bezpośrednim działaniu (np. rywaroksaban), które wykazują podobną skuteczność przeciwzakrzepową jak warfaryna, ale wiążą się z mniejszym ryzykiem krwawienia, mogą stanowić bezpieczniejszy środek skuteczniejszej ochrony przeciwzakrzepowej. Ponadto w badaniu ATLAS ACS-2, TIMI 51 wykazano, że u pacjentów z niedawno przebytym ostrym zespołem wieńcowym stosowanie małej dawki rywaroksabanu jako dodatku do stosowanej w tle podwójnej terapii przeciwpłytkowej zmniejsza częstość nawrotów zakrzepicy bez zwiększania częstości krwawień. Badanie ATLAS było jednak krytykowane z powodu braku danych, co prowadziło do niepewności co do jego wyników. Potrzebne było randomizowane badanie dotyczące stosowania rywaroksabanu jako dodatku do aspiryny u pacjentów ze stabilną chorobą miażdżycową.

W badaniu 2017 Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Stratgies (COMPASS) randomizowano 27 395 pacjentów do trzech metod leczenia: a) rywaroksaban 2.5MG dwa razy na dobę z aspiryną, b) sam riwaroksaban 5MG dwa razy na dobę i c) sama aspiryna, i oceniano pod kątem pierwotnego wyniku zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu lub zawału serca bez zgonu. Należy zauważyć, że w fazie wstępnej wykluczono 2 320 pacjentów, więc populacja analityczna była prawdopodobnie bardzo wyselekcjonowana. Przy średnim okresie obserwacji wynoszącym 23 miesiące (po wcześniejszym zakończeniu badania z powodu osiągnięcia przejściowego progu skuteczności), stosowanie rywaroksabanu i aspiryny wiązało się ze zmniejszeniem bezwzględnego ryzyka w zakresie wyniku pierwotnego o 1,3% w porównaniu z samą aspiryną. Zmniejszenie ryzyka względnego w zakresie wyniku pierwotnego wyniosło 24%. Było to spowodowane w dużej mierze symetrycznym zmniejszeniem każdej składowej wyniku pierwotnego, chociaż żadna z różnic poszczególnych składowych nie osiągnęła istotności statystycznej po dostosowaniu do wielokrotnych porównań (chociaż bezwzględny wskaźnik śmiertelności z wszystkich przyczyn zmniejszył się o 0,7% z marginalną istotnością). Należy zauważyć, że w oddzielnej publikacji udokumentowano zmniejszenie liczby poważnych zdarzeń sercowych i zdarzeń dotyczących kończyn wśród dorosłych ze stabilną PAD lub chorobą tętnic szyjnych.

Stosowanie rywaroksabanu plus aspiryny było również związane z 1,2% bezwzględnym wzrostem liczby poważnych krwawień w porównaniu z samą aspiryną, chociaż częstość krwotoku wewnątrzczaszkowego była podobna. Większość miejsc krwawień dotyczyła przewodu pokarmowego. Należy zauważyć, że zmodyfikowana definicja krwawienia ISTH stosowana w badaniu COMPASS była szersza; wszystkie krwawienia, które doprowadziły do zgłoszenia się do ośrodka ostrej opieki lub hospitalizacji były uznawane za poważne.

Wynik korzyści klinicznych netto, próbujący uwzględnić zarówno wyniki zakrzepowe, jak i krwawienia, wykazał 1,2% bezwzględną redukcję zdarzeń w grupie stosującej rywaroksaban plus aspirynę w porównaniu z samą aspiryną. Gdy porównywano sam rywaroksaban z samą aspiryną, zasadniczo wszystkie zakrzepowe punkty końcowe były podobne, ale ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem rywaroksabanu było większe.

Podsumowując, badanie COMPASS dostarcza dalszych dowodów na to, że stosowanie rywaroksabanu jako dodatku do aspiryny w tle jest skuteczne w zmniejszaniu wyników zakrzepowych u pacjentów z utrwaloną chorobą miażdżycową. Jednak dalsze dowody na zwiększone występowanie poważnych krwawień przy takim podejściu będą wymagały starannego rozważenia i dalszych badań. W tym momencie, w oparciu o wyniki badania COMPASS, dodanie rywaroksabanu do aspiryny u pacjentów z utrwaloną stabilną chorobą miażdżycową jest obecnie uzasadnione i będzie wymagało indywidualnego rozpatrzenia, szczególnie u pacjentów, u których wysokie ryzyko zakrzepowe znacznie przewyższa ryzyko krwawienia.

Wytyczne

Do sierpnia 2017 r. nie opublikowano wytycznych, które odzwierciedlałyby wyniki tego badania.

Zaprojektowanie

• Prospektywne, wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, w układzie częściowego czynnika 3 na 2, randomizowane badanie kontrolowane
• N=27,395
  • Rivaroxaban i aspiryna (n=9152)
  • Sam Rivaroxaban (n=9117)
  • Sama aspiryna (n=9126)
• Setting: 602 ośrodki w 33 krajach
• Enrollment: Marzec 2013 do Maj 2016
• Średnia obserwacja: 23 miesiące
• Analiza: Intention-to-treat
• Wynik pierwotny: Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar lub MI bez zgonu

Populacja

Kryteria włączenia

• Obecność CAD lub PAD
  • CAD zdefiniowana jako którekolwiek z:
    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 20 lat
    • Wielonaczyniowa choroba wieńcowa z objawami lub z historią stabilnej lub niestabilnej dławicy piersiowej
    • Wielonaczyniowa PCI
    • Wielonaczyniowa CABG
  • PAD definiowana jako dowolna z:
    • Wcześniejsza operacja pomostowania aortalno-udowego, operacja pomostowania kończyn lub PTCA tętnic biodrowych, tętnic podżebrowych
    • Wcześniejsza amputacja kończyny lub stopy z powodu choroby naczyń tętniczych
    • Występowanie w wywiadzie klaudykacji (ból kończyn obwodowych z ABI < 0.90 lub ≥ 50% zwężeniem tętnicy obwodowej w badaniu angiograficznym lub dupleksowym badaniu ultrasonograficznym)
    • Wcześniejsza rewaskularyzacja tętnicy szyjnej lub bezobjawowe zwężenie tętnicy szyjnej ≥ 50% w badaniu angiograficznym lub dupleksowym badaniu ultrasonograficznym
• W przypadku włączenia do badania w kierunku CAD, wymagane jest również spełnienie jednego z poniższych warunków:
  • Wiek ≥ 65 lat
  • Wiek < 65 lat z udokumentowaną miażdżycą lub rewaskularyzacją obejmującą co najmniej 1 dodatkowe łożysko naczyniowe lub obecność co najmniej 2 z:
    • Aktualnego palacza
    • Cukrzycy
    • Dysfunkcji nerek z eGFR < 60mL/min
    • Niewydolności serca
    • Nie-…udar lakunarny ≥ 1 miesiąc przed randomizacją

Kryteria wykluczenia

• Wysokie ryzyko krwawienia
• Udar w ciągu 1 miesiąca lub jakakolwiek historia udaru krwotocznego lub lakunarnego w wywiadzie
• Ciężka niewydolność serca ze znaną LVEF < 30% lub NYHA III lub IV
• Szacowany GFR < 15 ml/min
• Konieczność podwójnego leczenia przeciwpłytkowego, inne nieaspirynowe leczenie przeciwpłytkowe, lub doustnego antykoagulantu
• Znana choroba niekardiologiczna związana ze złym rokowaniem lub zwiększająca ryzyko działań niepożądanych leków stosowanych w badaniu
• Nadwrażliwość lub znane przeciwwskazania do stosowania rywaroksabanu, aspiryny, pantoprazolu, lub substancje pomocnicze lub procedury badawcze
• Leczenie ogólnoustrojowe silnymi inhibitorami CYP3A4
• Jakakolwiek znana choroba wątroby z koagulopatią
• Podmioty w ciąży, karmiące piersią lub będące w wieku rozrodczym i aktywne seksualnie bez stosowania antykoncepcji

Charakterystyka wyjściowa

Z grupy stosującej wyłącznie aspirynę

• Dane demograficzne: wiek 68.2, kobieta 21,8%, BMI 28,4, biały 62,3%
• Układ sercowo-naczyniowy: Cholesterol całkowity 4,2 mmol/L, palenie tytoniu 21,6%, HTN 75,4%, cukrzyca 38,1%, udar mózgu 3,7%, wcześniejszy MI 62,7%, niewydolność serca 21,7%, CAD 90,5%, PAD 27,4%, eGFR < 30mL/min 0,9%, eGFR 30 do < 60 mL/min 22,2%
• Leki: ACE/ARB 70,8%, CCB 27,2%, diuretyk 30,1%, beta-bloker 70,1%, antylipidowe 89,4%, NLPZ 5,2%, IPP 35,8%

Interwencje

• Randomizowany 1:1:1 do riwaroksabanu plus aspiryny, samego riwaroksabanu lub samej aspiryny
  • Rivaroxaban 2.5MG dwa razy na dobę z aspiryną 100MG na dobę
  • Rivaroxaban 5MG dwa razy na dobę (z placebo dopasowanym do aspiryny)
  • Aspiryna 100MG na dobę (z placebo dopasowanym do rywaroksabanu)
• Przed randomizacją, pacjenci rozpoczęli fazę badania, podczas której otrzymywali placebo dobrane do riwaroksabanu dwa razy na dobę i aspirynę 100MG na dobę
• Randomizacja stratyfikowana według ośrodka i stosowania terapii IPP na początku badania
• Pacjenci kwalifikujący się do IPP również randomizowani do IPP lub dobranego placebo (w oddzielnym badaniu)
• Po randomizacji, pacjentów widziano po 1 i 6 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy

Wyniki

Porównania: rywaroksaban plus aspiryna vs. sam rywaroksaban vs. sama aspiryna

Współczynniki zagrożenia przedstawione jako rywaroksaban plus aspiryna vs. sam rywaroksaban oraz sam rywaroksaban vs. aspiryna

Wyniki pierwszorzędowe

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar, MI bez zgonu 379 (4,1%) vs. 448 (4,9%) vs. 496 (5,4%)

Wyniki drugorzędowe

Próg p<0.0025 z powodu korekty dla wielokrotnych porównań

Udar niedokrwienny mózgu, zawał serca bez ofiar śmiertelnych, ALI lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 329 (3,6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Udar niedokrwienny mózgu, zawał serca bez ofiar śmiertelnych, ALI lub zgon z powodu choroby wieńcowej 329 (3.6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Śmiertelność z wszystkich przyczyn 313 (3,4%) vs. 366 (4,0%) vs. 378 (4,1%) Udar (niedokrwienny lub niepewny) 68 (0,7%) vs. 91 (1,0%) vs. 132 (1,4) Udar (krwotoczny) 15 (0.2%) vs. 27 (0,3%) vs. 10 (0,1%)

Analiza podgrup

Wpływ rywaroksabanu plus aspiryny w porównaniu z samą aspiryną na wynik pierwszorzędowy i na poważne krwawienia był zgodny w podgrupach, które zostały zdefiniowane zgodnie z wiekiem, płcią, regionem geograficznym, rasą lub grupą etniczną, masą ciała, czynnością nerek i czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego w wywiadzie

Zdarzenia niepożądane

Poważne krwawienia 288 (3.1%) vs. 255 (2,8%) vs. 170 (1,9%) Objawowy krwotok wewnątrzczaszkowy bez skutku śmiertelnego 21 (0,2%) vs. 32 (0,4%) vs. 19 (0,2%)

Net Clinical Benefit Outcome

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar, zawał serca bez skutku śmiertelnego, krwawienie ze skutkiem śmiertelnym lub objawowe krwawienie do narządu krytycznego 431 (4,7%) vs. 504 (5,5%) vs. 534 (5.9%)

Krytyka

• Wykluczenie 2320 uczestników po okresie badania (z powodu nieprzestrzegania zaleceń/tolerancji) stwarza możliwość wystąpienia błędu selekcji i zmniejszenia uogólnienia
• Badanie zakończono przedwcześnie ze względu na skuteczność rywaroksabanu plus aspiryny w porównaniu z samą aspiryną. W związku z tym, badanie może przeceniać stopień korzyści z zastosowania rywaroksabanu plus aspiryny i potencjalnie nie doceniać stopnia nasilenia krwawienia w przypadku tej terapii
• Brak istotności statystycznej obserwowanego trendu w kierunku poprawy śmiertelności w przypadku stosowania połączenia rywaroksaban plus aspiryna może wynikać z niedostatecznej mocy obliczeniowej dla tego wyniku

Funding

• Sponsor badania (Bayer) zaangażowany w opracowanie protokołu badania oraz prowadzenie i nadzór nad badaniem
• Autorzy z licznymi powiązaniami z przemysłem

Dalsza lektura

1. Anand SS & Yusuf S Oral anticoagulants in patients with coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2003. 41:62S-69S.
2. Anand SS et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017. :.