FAK signalering bij humane kanker als doelwit voor therapeutica

Focal Adhesion Kinase (FAK) is een belangrijke regulator van groeifactor receptor- en integrine-gemedieerde signalen, en regelt fundamentele processen in normale en kankercellen via zijn kinase activiteit en scaffolding functie. Een verhoogde expressie en activiteit van FAK komt voor in primaire en metastatische kankers van vele weefseloorsprong, en wordt vaak geassocieerd met een slechte klinische uitkomst, wat FAK aanwijst als een potentiële determinant van tumorontwikkeling en metastasering. Gegevens uit celcultuur en diermodellen van kanker leveren inderdaad sterke aanwijzingen dat FAK kwaadaardigheid bevordert door het reguleren van tumorigene en metastatische potentie via sterk gecoördineerde signaalnetwerken die een divers scala van cellulaire processen orkestreren, zoals celoverleving, proliferatie, migratie, invasie, epitheliale-mesenchymale transitie, angiogenese en regulatie van kankerstamcel activiteiten. Een dergelijke integrale rol in het besturen van kwaadaardige karakteristieken geeft aan dat FAK een potentieel doelwit is voor kankertherapieën. Hoewel de farmacologische gerichtheid op de werking van de FAK scaffold zich nog in een vroeg ontwikkelingsstadium bevindt, worden een aantal op kleine moleculen gebaseerde FAK tyrosine kinase remmers momenteel pre-klinisch en klinisch getest. In het bijzonder PF-00562271, VS-4718 en VS-6063 vertonen veelbelovende klinische activiteiten bij patiënten met geselecteerde vaste kankers. Klinische testen van rationeel ontworpen FAK-targeting middelen met implementatie van voorspellende respons biomarkers, zoals merlin deficiëntie voor VS-4718 in mesothelioom, kunnen helpen om het klinisch resultaat voor kankerpatiënten te verbeteren. In dit artikel hebben we de huidige kennis met betrekking tot FAK-signalering in humane kanker, en recente ontwikkelingen in de generatie en klinische toepassing van FAK-doelgerichte farmacologische middelen besproken.