Endocrinopathieën: The New Price of Cancer Treatment

Immune checkpoint inhibitors (ICI’s) zijn monoklonale antilichamen die checkpoints blokkeren, namelijk cytotoxisch T-lymfocytenantigeen 4 (CTLA-4), geprogrammeerd celdood-eiwit 1 (PD-1) en geprogrammeerd celdood-eiwit-ligand 1 (PD-L1), waardoor de cytotoxische T-celfunctie wordt onderdrukt en de antitumor immuunrespons wordt versterkt (figuur 1).

Figuur 1. Mechanismen van immuuncheckpointremmers.

In 2011 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration de eerste ICI, ipilimumab, goed voor gebruik bij melanoom. Sindsdien zijn vijf ICI’s goedgekeurd voor de klinische praktijk, waaronder PD-1-remmers (pembrolizumab en nivolumab) en PD-L1-remmers (atezolizumab, avelumab, en durvalumab).

ICI’s zijn naar voren gekomen als een nieuwe oorzaak van endocriene immuungerelateerde bijwerkingen (IRAE’s) die de hypofyse, schildklier, endocriene pancreas, en (zelden) bijnieren en bijschildklieren beïnvloeden. Het onderliggende mechanisme voor deze endocrinopathieën lijkt immuungemedieerd te zijn, meestal door T-cellen; de specifieke mechanismen moeten echter nog worden opgehelderd en zijn het onderwerp van recente en lopende studies.

Het toegenomen gebruik van ICI’s, die zeer effectief zijn tegen verschillende maligniteiten, zal waarschijnlijk de bevolkingslast van deze endocrinopathieën verhogen. Daarom is het voor clinici van essentieel belang om ze te kunnen identificeren en hun behandeling te initiëren.

Monitoring voor endocrinopathieën

Voordat ICI’s worden gestart, moeten patiënten laboratoriumtests ondergaan die serum TSH, serum vrij thyroxine, serum 8 AM cortisol, serum ACTH, en nuchtere plasmaglucose omvatten. Als een van deze tests abnormaal is, kunnen verdere tests en controles worden uitgevoerd. Specifieke laboratoriumtesten moeten ook worden uitgevoerd wanneer er symptomen of tekenen zijn van een endocrinopathie, zoals hieronder zal worden besproken.

De clinicus moet een lage drempel hebben om te testen op endocrinopathie als de patiënt een persoonlijke of familiegeschiedenis van auto-immuniteit heeft of andere IRAE’s heeft ontwikkeld. Op basis van onze klinische ervaring en de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network kan het nodig zijn de inleidende ICI tijdelijk te staken als een patiënt zich presenteert met hypofysitis met massa-effecten, bijniercrisis, ernstige thyrotoxicose of diabetische ketoacidose.

Hypofysitis

Hypofysitis is de meest voorkomende endocrinopathie die wordt geassocieerd met de CTLA-4-remmer ipilimumab en komt voor bij 8%-11% van de patiënten. Het wordt minder vaak gezien met PD-1 en PD-L1 remmers (0%-5%). Hoewel hypofysitis gewoonlijk 6-12 weken na aanvang van IC-remmers optreedt, zijn enkele gevallen gemeld na een langere duur van de therapie.

Presentatie en behandeling

Hypofyseontsteking kan zich presenteren met massa-effecten als gevolg van vergroting van de hypofyse, met hoofdpijn, dubbelzien en gezichtsvelddefecten. Of er nu wel of geen massa-effecten zijn, in alle gevallen is er sprake van hypofysehormoondeficiëntie – meestal secundaire bijnierinsufficiëntie, die zich kan presenteren als een spoedgeval van “bijniercrisis”. Het kan ook leiden tot centrale hypothyreoïdie en soms secundaire hypogonadisme.

Symptomen zoals vermoeidheid, zwakte, misselijkheid, verwardheid, geheugenverlies, libidoverlies, anorexia, hallucinaties, temperatuurintolerantie, en subjectief gevoel van koorts en koude rillingen kunnen optreden. Deze symptomen zijn vaak aspecifiek en kunnen overlappen met kanker-gerelateerde constitutionele symptomen.

Daarom moet de clinicus een hoge verdenking hebben bij het evalueren voor hypofysitis, vooral omdat de begeleidende secundaire bijnierinsufficiëntie levensbedreigend kan zijn indien niet onmiddellijk herkend en behandeld. De hypofyse achteraan is zelden betrokken, vandaar dat centrale diabetes insipidus ongewoon is in de setting van ICI-gebruik.

Diagnostisch onderzoek moet hersen-MRI omvatten (Figuur 2) en het testen van de hormonen geproduceerd door de hypofyse en doelklieren.

Figuur 2a. MRI van het hoofd, waarbij vergroting en verbetering van de hypofyse wordt aangetoond, met verdikking van de steel.

Figuur 2b. MRI van het hoofd, waarbij vernietiging van de hypofyse wordt aangetoond, lijkend op een lege sella.

Naast hormoonafwijkingen kunnen elektrolytafwijkingen zoals hyponatriëmie en hypoglykemie optreden als gevolg van een tekort aan cortisol en thyroxine.

Wanneer een patiënt zich presenteert met massa-effecten zoals hoofdpijn of visusafwijkingen, moet ziekenhuisopname worden overwogen. Hoge doses glucocorticoïden (bv. prednison/methylprednisolon 1 mg/kg/dag of dexamethason 4 mg om de 6 uur) moeten worden toegediend zodra er bezorgdheid is over massa-effecten door hypofysitis.

Patiënten die zich presenteren met hypotensie, verwardheid en hypoglykemie kunnen in een bijnierschorscrisis verkeren, die moet worden beheerst met een stresstoediening van glucocorticoïden en reanimatie van vloeistoffen. Zodra de bijniercrisis en de massa-effecten voorbij zijn, of als de patiënt slechts milde tot matige symptomen van hormoontekort vertoont, is hormoonvervanging de belangrijkste behandeling. De meeste patiënten die hypopituitarisme ontwikkelen hebben levenslange hormoonvervanging nodig.

Thyroiditis

Thyroid dysfunctie is de meest voorkomende endocrinopathie geassocieerd met PD-1 en PD-L1 remmers (6%-21%). Het komt minder vaak voor met de CTLA-4 remmer ipilimumab. Combinatietherapie met ipilimumab en een PD-1-remmer heeft de hoogste percentages schildklierdisfunctie aangetoond, die gewoonlijk 8-10 weken na de start van een ICI optreedt, maar tot 2 jaar kan worden uitgesteld.

Presentatie en beheer

Thyroiditis kan zich presenteren met primaire hypothyreoïdie, soms voorafgegaan door een thyrotoxische fase waarin schildklierhormonen worden vrijgegeven. Patiënten met reeds bestaande Hashimoto thyreoïditis kunnen verergering van hypothyreoïdie hebben, gesuggereerd door een verhoging van de schildklierhormoonvervangende dosering.

Er lijkt een hoger risico te zijn voor progressie naar permanente hypothyreoïdie bij ICI-geïnduceerde thyreoïditis in vergelijking met pijnloze thyreoïditis, en dit is vooral het geval wanneer schildklierperoxidase-antilichamen (TPO’s) verhoogd zijn. Persisterende hyperthyreoïdie, zoals de ziekte van Graves, is zelden gemeld bij het gebruik van CTLA-4-remmers.

Vele patiënten zijn asymptomatisch vanwege de acute of milde aard van de schildklierhormoondisfunctie, wat het belang onderstreept van het controleren van schildklierhormoonspiegels vóór elke ICI-infusie. De meeste patiënten die zich presenteren met of zich ontwikkelen tot open hypothyreoïdie hebben langdurige vervanging van schildklierhormoon nodig.

Diagnose kan gemakkelijk worden vastgesteld met behulp van schildklierfunctietests. TSH-receptor antilichamen hoeven alleen te worden getest wanneer de hyperthyreoïdie langer dan 8 weken aanhoudt, in welk geval een positieve TSH-receptor antilichaamtest zou wijzen op de ziekte van Graves.

Imaging is meestal niet nodig om een diagnose van ICI-geïnduceerde thyroïditis te stellen. In sommige gevallen kan echografie van de schildklier helpen om de diagnose van thyroiditis te bevestigen, waarbij de schildklier heterogeen en hypovasculair lijkt (figuur 3).

Figuur 3. Echografie toont een heterogeen en hypoechoïsch schildklierparenchym aan, dat ook hypovasculair is.

FDG-PET-scans uitgevoerd als onderdeel van een maligne workup of monitoring tonen meestal een diffuus verhoogde FDG-opname in de schildklier aan, consistent met thyroiditis (figuur 4).

Figuur 4. FDG-PET scan die een diffuus verhoogde FDG-opname in de schildklier aantoont.

Het beheer hangt af van de fase van thyroiditis waarin de diagnose wordt gesteld. Voorbijgaande thyrotoxicose kan meestal symptomatisch worden behandeld met bètablokkers. Als er aanzienlijk nekklachten zijn, wat zelden voorkomt, kunnen glucocorticoïden worden overwogen, maar ze zijn meestal niet nodig.

Bij openlijke hypothyreoïdie of symptomatische subklinische hypothyreoïdie moet worden begonnen met T4-vervangingstherapie met levothyroxine en moet de dosis worden getitreerd op basis van het TSH.

Insuline-afhankelijke Diabetes Mellitus

Nieuw optreden van diabetes mellitus is niet gerapporteerd in klinische onderzoeken met CTLA-4-remmers en is gerapporteerd bij < 1% van de patiënten in onderzoeken met PD-1-remmers. Onlangs werden echter percentages tot 1,5% gerapporteerd bij gecombineerd gebruik van CTLA-4- en PD-1-remmers.

PD-L1-remmers blijken niet alleen te leiden tot nieuw ontstane insuline-afhankelijke diabetes, maar ook tot verergering van reeds bestaande diabetes. De vaak aangetroffen hoge titers van type 1-diabetes-geassocieerde antilichamen zijn in overeenstemming met het immuunproces.

New-onset insuline-afhankelijke diabetes treedt gewoonlijk op 20 weken na het begin van de behandeling met PD-1-remmers, maar is gemeld zo vroeg als 2 weken en zo laat als 3-4 jaar na het begin van de behandeling.

Presentatie en behandeling

Afhankelijk van de ernst van het insulinetekort kan noodtoestand door diabetische ketoacidose optreden en dit is vrij vaak gemeld.

Het wordt aanbevolen dat patiënten met ICI’s die zich met hyperglykemie presenteren, worden getest op hemoglobine A1c (gewoonlijk niet extreem verhoogd vanwege het acute karakter van hyperglykemie), C-peptide (gewoonlijk laag) met gelijktijdige plasmaglucose, en antilichamen tegen type 1 diabetes. Als er enige kans op diabetische ketoacidose bestaat, moeten serumbicarbonaat, anion gap, bètahydroxybutyraat en urine ketonen worden getest. Clinici moeten een lage drempel hebben om deze patiënten te behandelen als patiënten met insuline-deficiënte diabetes bij de eerste presentatie.

Als de eerste episode van hyperglykemie is verdwenen-en als antilichamen negatief zijn en C-peptide niveaus wijzen op een adequate insuline productie, vooral in de afwezigheid van preprandiale hyperglykemie-voorzichtige de-escalatie van de therapie kan worden overwogen, maar patiënten moeten zeer nauwlettend in de gaten worden gehouden omdat ze in de “wittebroodsweken fase” van insuline deficiëntie kunnen zijn.

De meeste patiënten met ICI-geïnduceerde diabetes vereisen intensieve insulinetherapie met een basaal-bolusregime of insulinepomp bij follow-up, wat suggereert dat remissie onwaarschijnlijk is. Dit draagt aanzienlijk bij tot de morbiditeit van patiënten die reeds met kanker te kampen hebben.

Rare Endocrinopathies: Adrenalitis and Hypoparathyroidism

Een klinische presentatie die suggereert van primaire bijnierinsufficiëntie is beschreven in sommige case reports, maar het is meestal moeilijk te onderscheiden van secundaire bijnierinsufficiëntie als gevolg van hypofysitis of chronisch glucocorticoïd gebruik (voor kanker of de behandeling van andere IRAE’s).

Recentelijk zijn twee gevallen van hypocalciëmie en laag bijschildklierhormoon gemeld die wijzen op immuungemedieerde hypoparathyreoïdie bij gebruik van PD-1-remmers, waarbij in een van de gevallen antilichamen tegen de calciumsensorreceptor werden aangetoond.

Volg Medscape op Facebook, Twitter, Instagram en YouTube