COMPASS
PubMed – Full text – PDF
Clinical Question
In patiënten met gevestigde stabiele atherosclerotische ziekte, is rivaroxaban plus aspirine effectiever dan aspirine alleen in het verminderen van cardiovasculaire sterfte, beroerte, of niet-fataal MI?
Bottom Line
Bij patiënten met gevestigde stabiele atherosclerotische ziekte resulteerde rivaroxaban plus aspirine in een bescheiden 1,3% absolute risicovermindering van cardiovasculair overlijden, beroerte of niet-fataal MI, met een trend in de richting van verbeterde mortaliteit. Dit voordeel werd tenietgedaan door een 1,2% verhoogd absoluut risico op grote bloedingen.
Belangrijkste punten
Ondanks effectieve secundaire preventiestrategieën bij patiënten met gevestigde stabiele atherosclerotische ziekte, blijft het risico van terugkerende gebeurtenissen in de orde van 5-10% per jaar. Eerdere studies die onderzochten of therapeutische anticoagulatie met warfarine in aanvulling op de standaard lage dosis aspirine een bescheiden verbetering van de incidentiepercentages lieten zien, maar met een aanzienlijk verhoogd risico op bloedingen (inclusief intracraniële bloedingen). Het is onduidelijk of de nieuwere direct werkende orale anticoagulantia (bv. rivaroxaban), die een soortgelijke antitrombotische werkzaamheid hebben als warfarine maar met een lager bloedingsrisico, een veiliger middel kunnen zijn voor een doeltreffender bescherming tegen trombose. Voorts heeft de ATLAS ACS-2, TIMI 51 studie aangetoond dat bij patiënten met recent acuut coronair syndroom, een lage dosis rivaroxaban naast een dubbele anti-plaatjestherapie op de achtergrond, het aantal terugkerende trombosegevallen vermindert zonder het aantal bloedingen te verhogen. De ATLAS-studie werd echter bekritiseerd omdat er gegevens ontbraken, wat tot onzekerheid over de resultaten leidde. Een gerandomiseerde studie van rivaroxaban naast aspirine bij patiënten met stabiele atherosclerotische ziekte was nodig.
De 2017 Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Stratgies (COMPASS) trial randomiseerde 27.395 patiënten naar drie behandelingen: a) rivaroxaban 2.5MG tweemaal daags met aspirine, b) rivaroxaban 5MG tweemaal daags alleen, en c) aspirine alleen, en beoordeeld op een primaire uitkomst van cardiovasculair overlijden, beroerte, of niet-fataal MI. Er waren 2.320 patiënten die werden uitgesloten tijdens de inloopfase, zodat de analytische populatie waarschijnlijk hoog geselecteerd was. Bij een gemiddelde follow-up van 23 maanden (na vroegtijdige beëindiging van het onderzoek vanwege het bereiken van de interim-effectiviteitsdrempel), was rivaroxaban plus aspirine geassocieerd met een 1,3% absolute risicovermindering in het primaire resultaat in vergelijking met aspirine alleen. De relatieve risicovermindering voor het primaire resultaat was 24%. Dit werd aangedreven door grotendeels symmetrische reducties in elke component van het primaire resultaat, hoewel geen van de individuele componentverschillen statistische significantie bereikte na correctie voor meervoudige vergelijkingen (hoewel het absolute percentage van sterfte door alle oorzaken werd verminderd met 0,7% met marginale significantie). Van belang is dat een afzonderlijke publicatie een vermindering van grote cardiale en ledemaatgebeurtenissen documenteerde onder volwassenen met stabiele PAD of carotisarterie.
Gebruik van rivaroxaban plus aspirine was ook geassocieerd met een 1,2% absolute toename van grote bloedingen in vergelijking met aspirine alleen, hoewel het percentage intracraniële bloedingen vergelijkbaar was. Het merendeel van de bloedingsplaatsen was gastro-intestinaal. Van belang is dat de gemodificeerde ISTH-bloeding volgens de in COMPASS gebruikte definitie breder was; alle bloedingen die leidden tot presentatie in een instelling voor acute zorg of ziekenhuisopname werden beschouwd als grote bloedingen.
Een netto klinisch voordeel resultaat dat trachtte zowel trombotische als bloedingsuitkomsten op te nemen, toonde een 1,2% absolute vermindering van voorvallen aan in de rivaroxaban plus aspirine groep in vergelijking met aspirine alleen. Wanneer rivaroxaban alleen werd vergeleken met aspirine alleen, waren in wezen alle trombotische eindpunten vergelijkbaar, maar met een hoger bloedingsrisico geassocieerd met rivaroxaban gebruik.
Samenvattend biedt de COMPASS-studie verder bewijs dat het gebruik van rivaroxaban naast achtergrondaspirine effectief is in het verminderen van trombotische uitkomsten bij patiënten met gevestigde atherosclerotische ziekte. Verder bewijs van verhoogde grote bloedingen met deze aanpak zal echter zorgvuldige overweging en verdere studie vereisen. Op dit moment, gebaseerd op de resultaten van COMPASS, is de toevoeging van rivaroxaban aan achtergrondaspirine bij patiënten met gevestigde stabiele atherosclerotische ziekte nu een legitieme overweging die van geval tot geval zal moeten worden gemaakt, vooral bij patiënten bij wie het hoge trombotische risico wordt geacht aanzienlijk zwaarder te wegen dan het bloedingsrisico.
Richtlijnen
Vanaf augustus 2017 zijn er geen richtlijnen gepubliceerd die de resultaten van deze proef weerspiegelen.
Opzet
- Prospectief, multicenter, dubbelblind, 3-bij-2 partieel factorial design, gerandomiseerde gecontroleerde trial
- N=27,395
- Rivaroxaban en aspirine (n=9152)
- Rivaroxaban alleen (n=9117)
- Aspirine alleen (n=9126)
- Setting: 602 centra in 33 landen
- Inschrijving: Maart 2013 tot mei 2016
- Gemiddelde follow-up: 23 maanden
- Analyse: Intention-to-treat
- Primaire uitkomst: Cardiovasculair overlijden, beroerte, of niet-fataal MI
Populatie
Inclusiecriteria
- Aanwezigheid van CAD of PAD
- CAD gedefinieerd als een van:
- Myocardinfarct in de afgelopen 20 jaar
- Multivessel coronaire ziekte met symptomen of met voorgeschiedenis van stabiele of instabiele angina
- Multivessel PCI
- Multivessel CABG
- PAD gedefinieerd als een van de volgende:
- Eerdere aortofemorale bypassoperatie, bypassoperatie van ledematen, of PTCA van de iliacale, infra-inguinale slagaders
- Eerdere amputatie van ledematen of voeten wegens een arteriële vaatziekte
- Voorgeschiedenis van claudicatio (pijn in de perifere extremiteit met ofwel ABI < 0.90 of ≥ 50% stenose van de perifere slagader door angiografie of duplex echografie)
- Eerdere carotis revascularisatie of asymptomatische carotis stenose ≥ 50% door ofwel angiografie of duplex echografie
- CAD gedefinieerd als een van:
- Indien opgenomen voor CAD, vereist ook een van beide:
- Leeftijd ≥ 65 jaar
- Leeftijd < 65 jaar met gedocumenteerde atherosclerose of revascularisatie waarbij ten minste 1 extra vaatbed betrokken is of aanwezigheid van ten minste 2 van:
- Huidige roker
- Diabetes
- Nierfunctiestoornis met eGFR < 60mL/min
- Hartfalen
- Niet-lacunaire beroerte ≥ 1 maand voor randomisatie
Exclusiecriteria
- Hoog risico op bloedingen
- Beroerte binnen 1 maand of een voorgeschiedenis hemorragische of lacunaire beroerte
- Ernstig hartfalen met bekende LVEF < 30% of NYHA III of IV
- Geschatte GFR < 15mL/min
- Behoefte aan dubbele antiplatelettherapie, andere niet-aspirine antiplatelet therapie, of orale anticoagulantiatherapie
- Bekende niet-cardiovasculaire ziekte die gepaard gaat met een slechte prognose of die het risico op bijwerkingen van studiemedicijnen verhoogt
- Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of bekende contra-indicatie voor rivaroxaban, aspirine, pantoprazol of hulpstoffen of studieprocedures
- Systemische behandeling met sterke remmers van CYP3A4
- Elke bekende leverziekte met coagulopathie
- Proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven, of vruchtbaar zijn en seksueel actief zijn zonder anticonceptie
Baseline kenmerken
Van de aspirine alleen groep
- Demografische gegevens: leeftijd 68.2, vrouw 21,8%, BMI 28,4, blank 62,3%
- Cardiovasculair: Totaal cholesterol 4,2 mmol/L, tabak 21,6%, HTN 75,4%, diabetes 38,1%, beroerte 3,7%, eerder MI 62,7%, hartfalen 21,7%, CAD 90,5%, PAD 27,4%, eGFR < 30mL/min 0,9%, eGFR 30 tot < 60 mL/min 22,2%
- Medicatie: ACE/ARB 70,8%, CCB 27,2%, diureticum 30,1%, bètablokker 70,1%, anti-lipiden 89,4%, NSAID 5,2%, PPI 35,8%
Interventies
- Gerandomiseerd 1:1:1 naar rivaroxaban plus aspirine, rivaroxaban alleen, of aspirine alleen
- Rivaroxaban 2.5MG tweemaal daags met aspirine 100MG dagelijks
- Rivaroxaban 5MG tweemaal daags (met aspirine-matched placebo)
- Aspirine 100MG dagelijks (met rivaroxaban-matched placebo)
- Voorafgaand aan de randomisatie, gingen de patiënten een inloopfase in waarin zij tweemaal daags een met rivaroxaban gematcht placebo kregen en dagelijks 100MG aspirine
- Randomisatie gestratificeerd naar centrum en gebruik van PPI-therapie bij aanvang
- Patiënten die in aanmerking kwamen voor PPI werden ook gerandomiseerd naar PPI of bijpassend placebo (voor aparte trial)
- Na randomisatie, werden de patiënten na 1 en 6 maanden gezien en daarna om de 6 maanden
Uitkomsten
Vergelijkingen zijn rivaroxaban plus aspirine vs. rivaroxaban alleen vs. aspirine alleen
Vergelijkingen zijn rivaroxaban plus aspirine vs. rivaroxaban alleen en rivaroxaban alleen vs. aspirine alleen
Vergelijkingen zijn rivaroxaban plus aspirine vs. rivaroxaban alleen aspirine alleen
Primaire uitkomsten
Cardiovasculaire dood, beroerte, niet-fataal MI 379 (4,1%) vs. 448 (4,9%) vs. 496 (5,4%)
Secondaire uitkomsten
Drempel p<0.0025 door correctie voor meervoudige vergelijkingen
Ischemische beroerte, niet-fataal MI, ALI, of cardiovasculair overlijden 329 (3,6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Ischemische beroerte, niet-fataal MI, ALI, of overlijden aan coronaire ziekte 329 (3.6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Sterfte door alle oorzaken 313 (3,4%) vs. 366 (4,0%) vs. 378 (4,1%) Beroerte (ischemisch of onzeker) 68 (0,7%) vs. 91 (1,0%) vs. 132 (1,4) Beroerte (hemorragisch) 15 (0,2%) vs. 27 (0,2%) vs. 132 (1,4%) Beroerte (hemorragisch) 15 (0,1%) vs. 397 (4,4%) vs. 397 (3,6%) vs. 397 (4,4%) vs. 4,9%)2%) vs. 27 (0,3%) vs. 10 (0,1%)
Subgroepanalyse
De effecten van rivaroxaban plus aspirine in vergelijking met aspirine alleen op het primaire resultaat en op grote bloedingen waren consistent onder subgroepen die werden gedefinieerd op basis van leeftijd, geslacht, geografische regio, ras of etnische groep, lichaamsgewicht, nierfunctie, en voorgeschiedenis van cardiovasculaire risicofactoren
Gebeurtenissen
Grote bloedingen 288 (3.1%) vs. 255 (2,8%) vs. 170 (1,9%) Niet-fatale symptomatische intracraniële bloeding 21 (0,2%) vs. 32 (0,4%) vs. 19 (0,2%)
Net Clinical Benefit Outcome
CV-dood, beroerte, niet-fatale MI, fatale bloeding, of symptomatische bloeding in kritisch orgaan 431 (4,7%) vs. 504 (5,5%) vs. 534 (5,9%)
Leave a Reply