COMPASS

臨床的質問

安定した動脈硬化性疾患が確立している患者において、リバロキサバン＋アスピリンはアスピリン単独よりも心血管死、脳卒中、非致死性MIの減少において有効か？

Bottom Line

確立された安定した動脈硬化性疾患を有する患者において、リバーロキサバン＋アスピリンは、心血管死、脳卒中、非致死的MIの絶対リスクを1.3％と適度に減少し、死亡率は改善する傾向にあった。 このベネフィットは、大出血の絶対的リスクの1.2％増加によって相殺されました。

要点

安定した動脈硬化性疾患が確立している患者において，有効な二次予防戦略にもかかわらず，イベントの再発リスクは年間5～10％の範囲にとどまっている。 標準治療の低用量アスピリンに加え，ワルファリンによる治療的抗凝固療法を行うかどうかを検討したこれまでの研究では，イベント発生率は緩やかに改善したが，出血（頭蓋内出血を含む）のリスクが大幅に増加したことが大きく示されている。 ワルファリンと同等の抗血栓効果を示しながら出血のリスクが低い新しい直接作用型経口抗凝固薬（リバーロキサバンなど）が、より効果的な血栓予防の安全な手段となり得るかどうかは不明である。 さらに，ATLAS ACS-2, TIMI 51試験では，最近の急性冠症候群患者において，バックグラウンドの二重抗血小板療法に低用量のリバーロキサバンを追加することにより，出血率を高めることなく血栓の再発率を低下させることが実証された。 しかし、ATLAS試験はデータの欠落があり、その結果については不確実であると批判されている。 1069>

2017年のCardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Stratgies（COMPASS）試験では，27,395人の患者を3つの治療に無作為化した：a）リバーロキサバン2.5MGを1日2回、アスピリンと併用、b)リバーロキサバン5MGを1日2回単独、c)アスピリン単独に無作為化し、主要評価項目として心血管死、脳卒中、非致死性MIを評価した。 なお、ランイン期間中に除外された患者数は2,320人であり、解析対象は高度に選択されていたと思われる。 平均追跡期間23ヵ月（中間有効性基準達成による試験の早期終了後）において、リバーロキサバン＋アスピリンは、アスピリン単独投与と比較して、主要転帰の絶対的リスクを1.3％減少させたとされる。 主要転帰の相対的なリスク低減率は24％であった。 これは，主要転帰の各要素がほぼ対称的に低下したことによるが，各要素の差は多重比較の調整後にいずれも統計的有意差に達しなかった（ただし，全死亡の絶対率は0.7％低下し限界的有意差が認められた）。 なお、別の論文では、安定したPADまたは頸動脈疾患を有する成人における主要な心臓および四肢イベントの減少が報告されています。

リバーロキサバン＋アスピリンの使用は、頭蓋内出血の割合は同等であるものの、アスピリン単独と比較して主要出血の絶対量が1.2%増加することも関連していました。 出血部位の大半は消化管であった。

血栓と出血の両アウトカムを組み込んだnet clinical benefit outcomeでは、リバーロキサバン＋アスピリン群はアスピリン単独群と比較して、イベントの絶対数が1.2％減少することが示されました。 リバーロキサバン単独をアスピリン単独と比較した場合、基本的にすべての血栓性エンドポイントは同様であったが、リバーロキサバン使用による出血リスクは高かった。

まとめると、COMPASS試験は、バックグラウンドのアスピリンに加えてリバーロキサバンを使用することが、動脈硬化性疾患が確立した患者における血栓性転帰の減少に有効であるというさらなる証拠を提供するものである。 しかし、このアプローチで大出血が増加するというさらなるエビデンスは、慎重に検討し、さらに研究を進める必要があります。 現時点では、COMPASSの結果に基づいて、安定した動脈硬化性疾患を有する患者におけるバックグラウンドアスピリンへのリバーロキサバンの追加は、特に血栓リスクが高く出血リスクを大幅に上回ると考えられる患者において、ケースバイケースで行われる必要がある正当な検討事項となります。

ガイドライン

2017年8月現在、本試験の結果を反映したガイドラインは公表されていません。

Design

• Prospective, multi-center, double-blind, 3-by-2 partial factorial design, randomized controlled trial
• N=27,395
  • リバロキサバンとアスピリン（n=9152）
  • リバロキサバン単独（n=9117）
  • アスピリン単独（n=9126）
• 設置場所。 33カ国602施設
• 登録。 2013年3月～2016年5月
• 平均追跡期間：23ヶ月
• 分析。 Intention-to-treat
• 主要アウトカム。 心血管死、脳卒中、または非致死的MI

Population

Inclusion Criteria

• CADまたはPADの存在
  • CADは、以下のいずれかと定義。
    • 過去20年以内の心筋梗塞
    • 症状のある、あるいは安定または不安定狭心症の既往のある多枝冠動脈疾患
    • 多枝PCI
    • 多枝CABG
  • PADは、以下のいずれかの定義を持つものである。
    • 大動脈大腿動脈バイパス手術、四肢バイパス手術、または腸骨動脈、鼠径下動脈のPTCAの既往
    • 動脈血管疾患による四肢または足の切断歴
    • 閉塞（ABI < 0.0 のいずれかと末梢四肢痛）の既往
      • 閉塞（PTCA）の既往
      • 肢切断（ABI < 0.1 のいずれかと末梢四肢痛）の既往
        • 跛行（PTCA）の既往
        • 頸動脈再灌流術の既往または血管造影または二重超音波による無症状の頸動脈狭窄50%以上
      • CADについて含む場合は以下のいずれかについても必要とする。
        • 年齢65歳以上
        • 年齢65歳以上で、少なくとも1つの血管床を含むアテローム性動脈硬化または血行再建が記録されているか、または以下のうち少なくとも2つが存在すること。
          • 現在の喫煙者
          • 糖尿病
          • eGFR < 60mL/minの腎機能障害
          • 心不全
          • 非病歴者ラクナ-性脳卒中 ≧ ランダム化の1ヶ月前

        除外基準

        • 出血の高リスク
        • 1ヶ月以内の脳卒中またはその既往歴あり。 出血性脳卒中またはラクナ脳卒中
        • LVEF < 30% または NYHA III または IV がわかっている重度の心不全
        • 推定 GFR < 15mL/min
        • 二重抗血小板療法が必要な場合。 他の非アスピリン系抗血小板療法。 または経口抗凝固薬治療
        • 予後不良を伴う既知の非心血管疾患または試験薬による副作用のリスクを高める既知の疾患
        • リバロキサバン、アスピリン、パントプラゾールに対して過敏症の既往または禁忌がある。 または賦形剤、または試験手順
        • CYP3A4の強力な阻害剤による全身治療
        • 凝固障害を伴う既知の肝疾患
        • 妊娠、授乳中の被験者、または妊娠の可能性があって避妊せず性的に活発な被験者

        ベースラインの特徴

        aspirin onlyグループから

        • Demographics.P.A.D.C.D.E.D.D.D.E.E.D: 年齢 68．2、女性21.8%、BMI 28.4、白人62.3%
        • 心血管。 総コレステロール4.2mmol/L、タバコ21.6%、HTN75.4%、糖尿病38.1%、脳卒中3.7%、MI既往62.7%、心不全21.7%、CAD 90.5%, PAD 27.4%, eGFR < 30mL/min 0.9%、eGFR 30〜< 60mL/min 22.2%
        • 服薬。 ACE/ARB 70.8%、CCB 27.2%、利尿剤 30.1%、βブロッカー 70.1%、抗脂質 89.4%、NSAID 5.2%、PPI 35.8%

        介入

        • リバロキサバン+アスピリン、リバロキサバン単独、アスピリン単独で1対1対1でランダム化
          • リバロキサバン2.0mg、アスピリン2.0mg、リバロキサバン+アスピリン、リバロキサバン単独、リバロキサバン単独、リバロキサバン単独、リバロキサバン単独に割り付け
          • リバロキサバン+アスピリン、リバロキサバン+アスピリンに割り付け。5MG1日2回、アスピリン100MG1日1回
          • リバロキサバン5MG1日2回（アスピリンマッチプラセボ併用）
          • アスピリン100MG1日（リバロキサバンマッチプラセボ併用）
        • 無作為化に先立ち、次のことを行った。 患者はランインフェーズに入り、リバーロキサバンとマッチしたプラセボを1日2回、アスピリン100MGを1日1回投与
        • 施設とベースライン時のPPI療法使用により層別化された無作為化
        • PPI投与対象患者もPPIかマッチングプラセボ（別試験）に無作為化。 7763>

        Outcomes

        比較対象は、リバーロキサバン＋アスピリン vs. リバロキサバン＋アスピリン。 リバロキサバン単独 vs. アスピリン単独

        ハザード比は、リバロキサバン＋アスピリン vs. リバロキサバン単独、リバロキサバン単独 vs. アスピリン単独で表示。 aspirin単独

        Primary Outcomes

        Cardiovascular death, stroke, nonfatal MI 379 (4.1%) vs. 448 (4.9%) vs. 496 (5.4%)

        Secondary Outcomes

        Threshold p<0.0.0025 多重比較の補正による

        虚血性脳卒中、非致死性MI、ALI、または心血管死 329 (3.6%) vs 397 (4.4%) vs 450 (4.9%) 虚血性脳卒中、非致死性MI、ALI、または冠疾患による死亡 329 (3.) vs 450 (4.9%)6％） vs 397（4.4％） vs 450（4.9％） 全死亡 313（3.4％） vs 366（4.0％） vs 378（4.1％） 脳卒中（虚血性および不明） 68（0.7%） vs 91（1.0%） vs 132（1.4） 脳卒中（出血性） 15（0.6％） vs 397（4.4％） vs 450（1.6％） vs 498（1.8%）脳卒中（虚血性） 68（1.7％） vs 397（4.9％） vs 350（1.9％） vs 450（1.82％） vs 27（0.3％） vs 10（0.1％） ＜8166＞サブグループ解析＜1586＞ ＜1378＞年齢、性別、地域、人種または民族、体重、腎機能、心血管危険因子の既往により定義したサブグループ間で、主要評価項目および大出血に対するリバロキサバン＋アスピリンの効果は一致していた＜1069＞ ＜8166＞有害事象＜1586＞ 大出血288（3.1%） vs 255（2.8%） vs 170（1.9%） 非致死的症候性頭蓋内出血 21（0.2%） vs 32（0.4%） vs 19（0.2%）

        Net Clinical Benefit Outcome

        CV死亡、脳卒中、非致死的MI、致命的出血、重要器官に症状が見られる出血 431（4.7%） vs 504（5.5%） vs 534（5.6%）Continuous Outcome CV死亡、非致死的出血、致命的な出血、または重要器官に症状が見られる出血9％）

        批判的意見

        • ランイン期間後に2,320人が除外されたこと（アドヒアランス/トレランスができなかったため）により、選択バイアスと一般化可能性の低下の可能性がある
        • リバロキサバン+アスピリンとアスピリン単剤の有効性を考慮すると試験は早期に終了させられた。 その結果 リバーロキサバン＋アスピリンの有用性の程度を過大評価し、この治療による出血増加の程度を過小評価する可能性がある
        • リバーロキサバン＋アスピリンの併用により死亡率が改善する傾向が観察されたが統計的有意ではなかったのは、この結果に対する出力不足によるものかもしれない

        。

        Funding

        • 試験依頼者（Bayer）は、試験プロトコルの開発、試験の実施および監督に関与
        • Authors with multiple ties to industry

        Further Reading

        1. Anand SS & Yusuf S Coronary artery disease patients in Oral anticoagulants.The Study Policy in the Korean Artery Disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2003. 41:62S-69S。
        2. Anand SSら、安定した末梢または頸動脈疾患患者におけるアスピリン併用または非併用のリバロキサバン：国際無作為化二重盲検プラセボ対照試験。 Lancet 2017. :.