インスリン抵抗性を有する多嚢胞性卵巣症候群患者（PCOS-IR）に対するベルベリンの効果。 A Meta-Analysis and Systematic Review

Abstract

Purpose. インスリン抵抗性（IR）を有する多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）患者に対するベルベリン（BBR）の効果を評価することである。 方法は PubMed（英語），Medline（英語），Embase（英語），CNKI（中国語），WanFang DATA（中国語），VIP（中国語）を検索語とし，「多嚢胞性卵巣症候群 /PCOS」「berberine/BBR/Huang liansu (in Chinese)/ Xiao bojian (in Chinese) 」を含むヒトでの無作為化対照試験を2018年7月まで探索した。 関連する指標を収集し、Stata 13.0により解析した。 結果は以下の通り。 合計9件のランダム化比較試験が含まれた。 限られたデータで、以下のような結果が示された。 ベルベリン（BBR）とメトホルミン（MET）の間には、インスリン抵抗性の緩和、糖脂質代謝の改善、生殖内分泌状態に関する有意差は認められなかった。 METとBBRの併用はMET単独より優れていなかったが，酢酸シプロテロン（CPA）とBBRの併用は生殖内分泌指標の一部の改善においてCPA単独より優れていた． BBRと漢方薬の組み合わせもまた、肯定的な効果を示した。 しかしながら、PCOS-IRに対するBBRの効果について結論を出すにはデータが不十分である。 結論 BBRは、PCOS-IRの治療において有望な見通しを示した。 しかし、そのメカニズムはまだ不明であり、その効果および安全性をさらに確認するために、より適切にデザインされたランダム化二重盲検プラセボ対照試験が必要である。 はじめに

多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は、無排卵、無月経、不妊、肥満、多嚢胞性卵巣、多毛、ニキビなどを特徴とする生殖年齢層の女性によく見られる内分泌疾患である。 PCOSはメタボリックシンドロームの一種であり、糖尿病や心血管疾患の長期的なリスクにつながる可能性が指摘されています。 一般に、耐糖能異常や2型糖尿病（T2D）のリスクを高めるインスリン抵抗性（IR）がPCOSの中核であると考えられており、PCOS患者の約50～75％が異なる程度のIRを有しています 。 インスリン感作性薬剤は、PCOS患者の内分泌および臨床症状を何らかの形で改善することができます。 メトホルミン（MET）は広く使われているインスリン感作性薬剤で、1994年に肥満PCOS女性に初めて投与され、インスリンとアンドロゲンの血清レベルを下げ、月経の周期を規則正しくすることを目的としていますが、患者によっては、潜在的副作用を心配する人もいます。

ベルベリン（BBR）は、漢方薬のRhizoma Coptidis、Cortex Phellodendri、Cortex Berberidisの主要活性成分で、下痢、代謝異常、不妊の治療に処方されてきた。 また、最近では、酢酸シプロテロン（CPA）、クロミフェン（CC）、レトロゾール（LET）と組み合わせたエキスとして、その効果を高めるために使用されています。 最近、多くの証拠により、BBRはIRの減少においてMETに匹敵する活性を有することが証明された。 本研究は、PCOS-IRに対するBBRの効果を、インスリン抵抗性の緩和、糖脂質代謝の改善、生殖内分泌状態および生殖機能、漢方薬との併用、副作用などさまざまな側面からメタ分析および系統的レビューによって評価することを目的とした。 材料と方法

2.1. 検索方法

2018年7月までに以下の電子データベースを検索した。 PubMed（英語）、Medline（英語）、Embase（英語）、CNKI（中国語）、WanFang DATA（中国語）、VIP（中国語）である。 検索語は「多嚢胞性卵巣症候群／PCOS」「ベルベリン／BBR／黄連草（中国語）／小猪口（中国語）」とし、研究対象はヒトに限定した。 関連する可能性のある研究はすべて事前に選択した。 言語は英語と中国語に限定した

2.2. 選択と除外基準

選択基準は、無作為化比較試験（RCT）とPCOS-IR（Rotterdam ESHRE/ASRM基準で診断されたPCOS、Hafner, 1996によって改訂されたインスリン抵抗性の公式で診断されたIR：HOMA-IR = /22.5-1.66 ）患者を含んでいることです。 BBRの効果は試験から特定でき、試験前後の関連指標の平均値および標準偏差（SD）が報告された。 以下の特徴を有する研究は除外した：同じ研究デザインの研究が他にない；詳細なデータが報告されていない、または質が低いと評価された＜4767＞＜8620＞2.3. データ収集と解析

本研究では、最終値からベースラインを引いた治療前後の各指標の変化を解析の目的とした。 変化量のSD（）は、試験から直接報告されていないため、Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 の公式（式（1））に従って算出した。 異質性のない指標（I-squared<50%）では固定効果モデルを用い、明らかな異質性（I-squared>50%）がある場合はランダム効果モデルを代わりに使用した。 測定データには標準化平均差（SMD）を使用した。 有意水準はP<0.05とし、すべての効果量について95％信頼区間（95％CI）を示した。 本研究のデータ解析はすべてStata 13.0ソフトウェアによって行われた（注）。 本研究のデータ解析はすべてStata 13.0ソフトウェアで行った。 予備スクリーニングにより合計225件の研究が同定され，最終的に10件の研究により報告された9件の試験がメタ分析に採用された（表1）。 改善されたJadadスケールに従って，含まれる試験の品質評価の基準とスコアを表2に示す。

3.1. BBR対MET

PCOS-IR治療におけるBBRの効果をMETと対比して、合計3つの試験（NO.1~NO.3）が処理された。 メタアナリシスでは、BBR群とMET群の間で以下の項目に有意差はなかった（表3）。 フォレストプロットを付録1として示す。 また、1つ1つの消去試験により、プールされた効果は感度が低くても比較的信頼性が高く、Corrの値は適切であることが証明された（付録2として示す）。

3.2. MET+BBR vs MET

PCOS-IRの治療におけるMET+BBRの併用とMET単独の効果を比較するために、合計2試験（NO.4とNO.5）を分析対象とした。 表4に示すように、MET＋BBR群はMET群に比べ、黄体形成ホルモン（LH）、LH/卵胞刺激ホルモン（FSH）、テストステロン（T）の有意な減少を示した（P<0.001）。 フォレストプロットを付録3として示す。

3.3. CPA+BBR vs CPA

PCOS-IRの治療におけるCPA+BBR併用とCPA単独の効果を比較するために、合計4試験（No.6~No.9）を分析対象とした。 ウエストヒップ率（WHR）、LH、FPG、FIN、HOMA-IR、総コレステロール（TC）、トリアシルグリセロール（TG）、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）に有意差が認められた。 つまり、CPA+BBR群はMET群と比較して、WHR、LH、FPG、FIN、HOMA-IR、TC、TG、LDL-Cをより有意に低下させ、HDL-Cをより有意に上昇させた（表5）。 フォレストプロットを付録4として示す。 Beggのファネルプロット（図2）により、出版バイアスは存在しないことが示された（P=0.770）。

4.Discussion

4.1.1. 糖脂質代謝およびインスリン抵抗性に対するBBRの効果

肥満は一部のPCOS患者の臨床的特徴の重要な貢献者である。 体格指数（BMI）およびWHRは、インスリン抵抗性と正の相関があった。 インスリン抵抗性と代償性高インスリン血症は、PCOSの病因の重要なポイントである。 脂質異常症とインスリン抵抗性は密接に関連している。 PCOSの治療目標は、アンドロゲン濃度の低下、糖脂質代謝の増加、肥満、多毛、にきび、黒色表皮腫、無排卵などの臨床症状の緩和、排卵および妊娠率の改善、子宮内膜がん、糖尿病、高血圧、心血管疾患の長期リスクの減少などである … METは広く使われているインスリン感作薬であり、インスリンとアンドロゲンの血清レベルを効果的に下げ、月経の周期を規則正しくすることができる。 我々の分析は、最終診察とベースラインとの間のBMI、HOMA-IR、TC、TGおよびLDL-Cのグループ内の変化は、BBRおよびMETグループの両方で有意であるが、グループ間の比較では有意差が存在しないことを示し、これは限られた研究によれば、BBRは糖脂質代謝を改善しインスリン感受性を高めることにおいてMETと同様の効果がある可能性があるということである。 我々の分析は、BMIおよびHOMI-IRの減少において、METとBBRの併用はMET単独よりも優れていないことを示しているが、これは別の報告と矛盾しており、より多くのRCTが取得される必要がある。 CPAは、月経を調整し、アンドロゲンを減少させるPCOSの第一選択薬である。 我々の分析は、CPAとBBRの併用が、WHR、HOMA-IR、TC、TG、およびLDL-Cの減少、およびHDL-Cの増加においてCPA単独使用よりも有効であることを示しており、CPAと併用した場合のBBRの糖質代謝改善およびインスリン感受性増強の機能が示唆された。 生殖内分泌状態に対するBBRの効果

LHおよびLH/FSHの増加とともに、高アンドロゲン症はPCOSの主な内分泌的特徴である。 IRと高インスリン血症は、高アンドロゲン症と無排卵の主な誘発因子として認識されている。 インスリン感受性増強剤は、インスリン分泌を抑制することで、臨床症状を改善するために、PCOS女性への補助薬として一般的に使用されています。 我々の解析では、BBR群ではLHとTの有意な群内変化を示したが、MET群では示さなかったが、上記の2群を比較するとLHとTの減少に差はなかった。 グループ間比較では、MET+BBR群とMET単独群では、LH、LH/FSH、Tの減少が有意であり、CPAとBBRの併用群ではLHの減少がCPA単独群より優れているが、Tの減少は上記の2群間で同様であった。 また，Wei W.は，CPA＋BBR群とCPA＋MET群，CPA単独群の群間比較でホルモン結合グロブリン（SHBG）の有意な増加が認められ，CPA＋BBR群ではCPA単独群と比較して治療後に総テストステロン（TT）が有意に低下したと報告している。 しかし、内分泌指標の改善において、MET+BBRの効果がMET単独より優れているか、CPA+BBRがCPA単独より優れているかどうかを確認するには、まだ証拠が不十分である

4.3. BBRの排卵、妊娠、生児率に対する効果

Zhang A.P.は、PCOS患者の排卵率がBBR治療（300 mg、tid、3カ月）後に24.44％から65.56％（P <0.05 ）に増加したことを単一群試験で見出し、この結果はBBRの代謝効果によるインスリン感受性向上が原因と推察されることを明らかにした。 METは、ビグアナイド系経口高血糖改善薬として、卵巣アンドロゲン産生を直接的に減少させる可能性が指摘されている . Kuang H.は、BBR（300 mg、1日2回、3ヵ月）は妊娠率の向上においてMET（500 mg、2日2回、3ヵ月）と同様であることを見いだした。 同様のRCTでは、BBR群（59.5%）とMET群（47.4%）の間で妊娠率に有意差はなかったが、BBR群（48.6%）の生児率はMET群（36.8%）より優れていることが示された。 Wang L.X.はMETとBBRの併用はMET単独より排卵率が高い（76.13％対64.24％）と報告し、Wang P.が行ったRCTでも同様の結果（83.33％対69.05％）が得られています。 BBRは、視床下部-下垂体-卵巣軸（HPOA）に作用することにより、排卵を誘発し、月経を規則正しくし、妊娠率および生児出生率を高めると推察された。 Wu X.K.は、644人の参加者を登録した1つのRCTにおいて、妊娠率と排卵率はLET群（それぞれ39％と59％）とLETおよびBBRの併用群（それぞれ38％と61％）で同等であり、両者はBBR単独群よりも高いことを見出した。 排卵率、妊娠率、生児数については、研究デザインの異なる少数のRCTによる報告であるためメタアナリシスを行うことができず、BBRの生殖機能改善効果を評価するためにさらなる研究が必要であることを示唆した

4.4. PCOS-IR治療におけるBBRと他の漢方薬の併用

最近、PCOS-IR治療のための異なる種類の漢方薬との併用におけるBBRの効果は、ますます多くの研究者の関心を集めている。 Liu W. and Wang Y.Y.は、BBRと漢方処方「蒼風導絡湯」を併用すると、BMI、HOMA-IR、FIN、T、LH、LH/FSH LDL-Cが低下し、併用群のBMI、HOMA-IR、LH、T、FIN、TG、LDL-C、HDL-Cに対する効果は「蒼風導絡湯」単独群のそれと比べて優れていることを明らかにしました。 Cai L.H.は、中国処方「桂枝茯苓丸」＋BBRの実験群とCC＋METの対照群の3ヶ月後の排卵率に有意差を認めたが（それぞれ87.78％と73.33％）、妊娠率には両群間に差を認めなかった（それぞれ70.0％と53.33％）。 Shao X.M.は、「桂枝茯苓丸」＋BBRの実験群とCPA＋METの対照群の間で、HOMA-IR、TG、HDL-C、LH、LH/FSHの減少に有意差があったが、排卵と妊娠の結果については群間比較で有意差がなかったと報告している。 Liu C.L.は、中国処方「優桂圓」＋BBR群とCPA＋MET群の両方で、最終診察時とベースライン時のFIN、HOMA-IR、TGのグループ内変化を認めたが、グループ間比較は差がなかった。 限られた研究は、BBRおよび漢方薬の併用がPCOS-IRの治療にプラスの効果を有することを示しているが、より十分に設計された試験を実施すべきである。 BBRの安全性と副作用

PCOS-IRの女性にインスリン感作薬としてよく使われるMETの主な副作用は、胃の不調、食欲不振、腎臓障害などである． Kuang H.はBBR群で下痢2例、MET群で吐き気や食欲不振7例、下痢1例を報告した。 An Y. は、BBR群における吐き気、嘔吐、下痢、腹痛およびその他の有害反応の発生率は、MET群よりも低かったと報告した。 Zuo F.は、BBR群における胃腸の有害反応はMET群におけるそれよりも軽微であることを明らかにした。 しかし、BBRの副作用を評価するためにさらなる研究が依然として必要である

5. 結論

要約すると、このメタアナリシスおよび体系的レビューは、PCOS-IRの治療におけるBBRの有望な見通しを実証しているが、根本的なメカニズムはさらなる研究を必要としている。 このメタ分析に含まれるRCTの数が比較的少なく、サンプルサイズが小さいことを考慮すると、BBRの効果および安全性をさらに確認するために、より適切にデザインされたランダム化二重盲検プラセボ対照試験が依然として必要である。 BBR、MET、CPAはPCOSの異なる側面を標的とする異なる種類の薬剤であるため、それらのメカニズムの研究はPCOSの病因の探求に役立つであろう。

利益相反

著者は、この論文の研究、著者資格、出版に関して、潜在的利益相反がないことを宣言した。

謝辞

本研究は、上海市科学技術委員会の自然科学基金および上海市保健家族計画委員会の基金の助成を受けて実施したものです。 BBR対METのForest Plot。 付録2. BBR対METの感度分析の結果。 付録3. MET+BBR対METの森林プロット。 付録4. CPA+BBR対CPAのフォレスト・プロット（続き）。 (補足資料)

。