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I tessuti nervosi che risiedono nel cranio e nel canale spinale costituiscono il sistema nervoso centrale (SNC). Il SNC estende numerose fibre nervose fuori dallo spazio del cranio e del canale spinale che prendono contatto con i muscoli, la pelle, i tendini, l’intestino e altri organi. Queste fibre nervose al di fuori dello spazio del SNC sono chiamate collettivamente nervi periferici. Quando i nervi periferici sono danneggiati da una causa, si parla di neuropatia periferica. Se la causa è una mutazione genetica in un gene specifico, si chiama malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT). Sono stati identificati oltre 100 geni in cui una varietà di mutazioni porta a diversi tipi di CMT. La neuropatia ereditaria con responsabilità alle paralisi da pressione (HNPP) è un tipo di CMT.

HNPP è causata da un segmento di DNA mancante sul cromosoma 17. Il segmento è chiamato c17p12, che contiene il gene PMP22 (Peripheral Myelin Protein-22), così come altri. L’evidenza scientifica sostiene che la perdita di una delle due copie del gene PMP22 (una dalla madre e una dal padre) è responsabile della HNPP. Geneticamente, si chiama “delezione eterozigote di PMP22”. I restanti geni nel segmento c17p12 giocano un ruolo trascurabile nella malattia. Pertanto, HNPP ha una probabilità del 50% di essere trasmessa alla prole. Una piccola frazione di pazienti con HNPP può sviluppare questa mutazione da sola, che è chiamata mutazione de novo, e quindi non avrebbe alcuna storia familiare della malattia.

Manifestazione clinica: Anche se ci sono delle eccezioni, la maggior parte dei pazienti con HNPP sviluppa i sintomi iniziali intorno alla prima o alla seconda decade di vita. I pazienti presentano tipicamente intorpidimento focale, formicolio (spilli/aghi) e debolezza muscolare negli arti. Questi episodi sono spesso provocati da attività fisiche lievi che non causano sintomi nelle persone sane. Le attività includono la compressione, stando seduti con le gambe incrociate e facendo pressione sul nervo peroneale o appoggiando i gomiti contro il nervo ulnare, facendo ripetutamente gli stessi movimenti (movimenti stereotipati) per un periodo prolungato, e lo stiramento eccessivo delle braccia o delle gambe. Possono essere necessarie da ore a mesi per recuperare da un episodio. Mentre la maggior parte degli episodi sono transitori, alcuni pazienti con HNPP possono sperimentare una debolezza permanente. Alcuni episodi possono non avere alcun fattore scatenante identificabile.

I nervi periferici che vanno ai muscoli e agli organi sensoriali nella testa sono chiamati nervi cranici e possono anche essere afflitti dalla HNPP. Per esempio, la perdita parziale dell’udito e l’intorpidimento del viso sono stati riportati da pazienti con HNPP. Molti pazienti con HNPP possono anche sviluppare sintomi generalizzati, come fatica e dolore intollerabili. C’è un’ampia gamma di gravità di questi sintomi. L’aspettativa di vita per le persone con HNPP di solito non è influenzata dalla malattia.

Alcuni pazienti possono essere asintomatici. La HNPP può portare a una grave paralisi degli arti quando i pazienti asintomatici sono sfidati da attività fisiche faticose come correre 10 miglia al giorno con uno zaino da 50 libbre. Una donna asintomatica ha sviluppato una paralisi delle gambe dopo un travaglio prolungato di nove ore per far nascere un bambino mentre era seduta in posizione di parto. Questi possibili esiti potrebbero imporre un rischio catastrofico nella frazione di pazienti con HNPP asintomatica non diagnosticata.

All’esame fisico, i medici possono trovare perdita di sensibilità e debolezza muscolare nelle mani e nei piedi. A differenza di altri tipi di CMT, i piedi ad arco alto o le dita a martello non sono comuni nei pazienti con HNPP.

Diagnosi: La diagnosi di HNPP può essere abbastanza difficile. Questo è spesso dovuto alla scarsa familiarità di molti medici con la malattia. Un paziente con HNPP può essere erroneamente diagnosticato con un ictus lacunare, sclerosi multipla, atrofia muscolare spinale, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) o polineuropatia assonale idiopatica, ecc. Pertanto, un alto indice di sospetto è spesso necessario per raggiungere la diagnosi in pazienti con episodi di perdita sensoriale focale o debolezza.

L’elettromiogramma/studio di conduzione nervosa (EMG/NCS) è un importante strumento diagnostico per la HNPP. Mostra i cambiamenti nelle aree in cui i nervi periferici sono esposti alla pressione meccanica, come il nervo ulnare al gomito o il nervo mediano al polso. Questo risultato dovrebbe spingere i medici a cercare la diagnosi e ad eseguire il test del DNA.

Il test del DNA permette ai medici di raggiungere una diagnosi definitiva se viene trovata la perdita di una copia di PMP22. Ci sono diverse questioni relative al test che dovrebbero essere sottolineate qui:

• A differenza della maggior parte dei test di laboratorio, che utilizzano campioni di sangue da una provetta rossa, i campioni di sangue per il test del DNA dovrebbero essere raccolti in una provetta viola che contiene una sostanza chimica per evitare che il sangue si coaguli. Questo è necessario per l’estrazione del DNA. Se si usa erroneamente una provetta rossa, i campioni coagulati saranno rifiutati dal laboratorio. Il paziente potrebbe dover tornare alla clinica per un altro prelievo di sangue.
• La mutazione HNPP è solitamente testata utilizzando una tecnica chiamata PCR multiplex. In rari casi, questa tecnica può non rilevare la mutazione. Se il sospetto clinico è forte, tecniche alternative dovrebbero essere usate per chiarire la diagnosi.
• Ci sono stati alcuni casi riportati che non erano causati da una copia mancante di PMP22. Invece, la loro HNPP era causata da una sequenza alterata del DNA nel gene PMP22 che la PCR multipla non può rilevare ma il sequenziamento del DNA sì.

Gestione clinica: Non c’è una cura per la HNPP a questo punto. Pertanto, la gestione clinica mira principalmente ad alleviare i sintomi e ottimizzare la qualità della vita:

1. Evitare i trigger fisici: Consigliamo ai pazienti con HNPP di evitare le attività fisiche (compressione, movimenti stereotipati prolungati e stiramenti eccessivi) che possono provocare i sintomi. Tuttavia, non raccomandiamo nemmeno uno stile di vita sedentario, poiché questo può portare all’obesità e a problemi metabolici. Quindi, le attività dovrebbero essere adattate agli individui per avere un esercizio adeguato senza scatenare i sintomi nervosi.
2. Controllo del dolore: Molti pazienti con HNPP lamentano dolore, indipendentemente dalla presenza o meno di sintomi focali. Quelli con vero dolore neuropatico (acuto, bruciante, formicolante, altamente sensibile al tatto) tendono ad essere reattivi ai trattamenti. Altri possono non mostrare caratteristiche di dolore neuropatico, e il dolore può essere difficile da controllare. I medici possono dover cercare attentamente altri fattori che contribuiscono al dolore, come l’inadeguatezza delle cavigliere che causano un uso eccessivo dei muscoli delle gambe, ecc.
3. Effetto collaterale dei farmaci: Gravi effetti collaterali sono stati riportati in pazienti con CMT1A che hanno preso la vincristina e hanno sviluppato la paralisi degli arti. Questo è un argomento difficile da studiare nei pazienti con HNPP a causa di questioni etiche. Tuttavia, un modello animale di HNPP mostra un recupero più lento dal danno nervoso. Crediamo che i pazienti con HNPP dovrebbero essere attentamente monitorati per gli effetti collaterali quando ricevono nuovi farmaci.
4. Dieta: Molti pazienti con HNPP si chiedono se devono evitare qualche cibo. Non siamo a conoscenza di restrizioni dietetiche specifiche per i pazienti con HNPP. Un’alta dose di vitamina C ha dimostrato di ridurre i livelli di PMP22. Raccomandiamo che i pazienti HNPP evitino di consumare alte dosi di vitamina C. Tuttavia, non vediamo alcun problema con una dose regolare (75-90 mg al giorno) di vitamina C. Questo problema deve essere ulteriormente studiato in studi attentamente progettati.