FAK signaling in human cancer as a target for therapeutics

Focal adhesion kinase (FAK) è un regolatore chiave dei segnali mediati dal recettore del fattore di crescita e dall’integrina, governando processi fondamentali nelle cellule normali e cancerose attraverso la sua attività di chinasi e la funzione di impalcatura. L’aumento dell’espressione e dell’attività di FAK si verifica nei tumori primari e metastatici di molte origini tissutali, ed è spesso associato ad un cattivo esito clinico, evidenziando FAK come un potenziale determinante dello sviluppo del tumore e delle metastasi. Infatti, i dati provenienti da colture cellulari e modelli animali di cancro forniscono forti linee di evidenza che FAK promuove la malignità regolando il potenziale tumorale e metastatico attraverso reti di segnalazione altamente coordinate che orchestrano una vasta gamma di processi cellulari, come la sopravvivenza cellulare, la proliferazione, la migrazione, l’invasione, la transizione epiteliale-mesenchimale, l’angiogenesi e la regolazione delle attività delle cellule staminali tumorali. Un tale ruolo integrale nel governare le caratteristiche maligne indica che FAK rappresenta un potenziale bersaglio per la terapia del cancro. Mentre il targeting farmacologico della funzione dell’impalcatura FAK è ancora in una fase iniziale di sviluppo, un certo numero di inibitori della tirosin-chinasi FAK basati su piccole molecole sono attualmente in fase di test preclinici e clinici. In particolare, PF-00562271, VS-4718 e VS-6063 mostrano attività cliniche promettenti in pazienti con tumori solidi selezionati. La sperimentazione clinica di agenti FAK-targeting razionalmente progettati con l’implementazione di biomarcatori di risposta predittivi, come la carenza di merlin per VS-4718 nel mesotelioma, può contribuire a migliorare il risultato clinico per i pazienti affetti da cancro. In questo articolo, abbiamo esaminato le conoscenze attuali per quanto riguarda la segnalazione FAK nel cancro umano, e i recenti sviluppi nella generazione e nell’applicazione clinica di agenti farmacologici FAK-targeting.