FAK jelátvitel a humán rákban, mint terápiás célpont

A fókuszos adhéziós kináz (FAK) a növekedési faktor receptor- és integrin-mediált jelek kulcsfontosságú szabályozója, amely kináz aktivitásán és vázszerkezeti funkcióján keresztül alapvető folyamatokat irányít a normál és rákos sejtekben. A FAK fokozott expressziója és aktivitása számos szöveti eredetű primer és metasztatikus rákos megbetegedésben fordul elő, és gyakran rossz klinikai kimenetelhez társul, kiemelve a FAK-ot, mint a tumor kialakulásának és metasztázisának potenciális meghatározó tényezőjét. A sejtkultúrákból és a rák állati modelljeiből származó adatok valóban erős bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a FAK elősegíti a rosszindulatúságot azáltal, hogy a tumorigén és metasztatikus potenciált olyan erősen koordinált jelátviteli hálózatokon keresztül szabályozza, amelyek a sejtek sokféle folyamatát, például a sejtek túlélését, proliferációját, migrációját, invázióját, epiteliális-mesenchymális átmenetét, angiogenezisét és a rákos őssejtek aktivitásának szabályozását irányítják. A rosszindulatú tulajdonságok szabályozásában betöltött ilyen szerves szerepe azt jelzi, hogy a FAK a rákterápiák potenciális célpontja. Bár a FAK állványzat funkciójának farmakológiai célzása még a fejlesztés korai szakaszában van, jelenleg számos kis molekula alapú FAK tirozinkináz inhibitor van preklinikai és klinikai tesztelés alatt. Különösen a PF-00562271, a VS-4718 és a VS-6063 mutatnak ígéretes klinikai aktivitást kiválasztott szolid rákos betegekben. A racionálisan megtervezett FAK-célzó szerek klinikai tesztelése prediktív válasz biomarkerek alkalmazásával, mint például a mezoteliomában a VS-4718 esetében a merlin-hiány, segíthet javítani a rákos betegek klinikai kimenetelét. Ebben a cikkben áttekintettük a FAK jelátvitelre vonatkozó jelenlegi ismereteket a humán rákban, valamint a FAK-targeting farmakológiai szerek előállításának és klinikai alkalmazásának legújabb fejleményeit.