A berberin hatása az inzulinrezisztenciával rendelkező policisztás ovárium szindrómás betegeknél (PCOS-IR): A Meta-Analysis and Systematic Review

Abstract

Cél. A berberin (BBR) hatásának értékelése inzulinrezisztenciában (IR) szenvedő policisztás ovárium szindrómás (PCOS) betegeknél. Módszerek. A PubMed (angol nyelven), a Medline (angol nyelven), az Embase (angol nyelven), a CNKI (kínai nyelven), a WanFang DATA (kínai nyelven) és a VIP (kínai nyelven) adatbázisokban kerestünk embereken végzett randomizált, kontrollált vizsgálatokat a “polycystic ovary syndrome /PCOS” és “berberine/BBR/Huang liansu (kínai nyelven)/ Xiao bojian (kínai nyelven)” keresőszavakkal 2018 júliusáig. A vonatkozó mutatókat a Stata 13.0 segítségével gyűjtöttük össze és elemeztük. Eredmények. Összesen 9 randomizált, kontrollált vizsgálatot vontak be. A korlátozott adatok az alábbi eredményeket mutatták: Nem találtak szignifikáns különbséget a berberin (BBR) és a metformin (MET) között az inzulinrezisztencia enyhítése, a glikolipid-anyagcsere vagy a reproduktív endokrin állapot javítása tekintetében. A BBR-rel kombinált MET nem volt jobb, mint a MET önmagában, de a ciproteron-acetát (CPA) BBR-rel kombinálva jobb volt, mint a CPA önmagában a reproduktív endokrin mutatók némelyikének javításában. A BBR és a kínai gyógynövények kombinációja szintén pozitív hatást mutatott. A BBR PCOS-IR-re gyakorolt hatásáról azonban nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni. Következtetés. A BBR ígéretesnek bizonyult a PCOS-IR kezelésében. Mechanizmusai azonban még mindig nem tisztázottak, és több megfelelően megtervezett, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatra van szükség a hatás és a biztonságosság további megerősítéséhez.

1. Bevezetés

A policisztás ovárium szindróma (PCOS) a reproduktív korú nők körében gyakori endokrin rendellenesség, amelyet anovuláció, amenorrea, meddőség, elhízás, policisztás ovárium, hirsutizmus, akne stb. jellemez. A PCOS-t egyfajta metabolikus szindrómaként azonosították, és hosszú távon a cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek kockázatához vezethet. Általánosan elfogadott nézet, hogy az inzulinrezisztencia (IR), amely a glükóz intolerancia és a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) fokozott kockázatát jelenti, a PCOS lényege, és a PCOS betegek mintegy 50-75%-a különböző mértékű IR-t mutat. Az inzulinérzékenyítő szerek valamilyen módon javíthatják a PCOS betegek endokrin és klinikai tüneteit. A metformin (MET) egy széles körben alkalmazott inzulinérzékenyítő szer, amelyet először 1994-ben adtak elhízott PCOS nőknek az inzulin- és androgénszérumszint csökkentése és a menstruációs ciklus szabályozása céljából, de egyes betegek aggódnak a lehetséges mellékhatások miatt.

A berberint (BBR), a Rhizoma Coptidis, Cortex Phellodendri és Cortex Berberidis kínai növényi gyógyszerek egyik fő aktív összetevőjét hasmenés, anyagcserezavarok és meddőség kezelésére írták fel. Évezredek óta használják gyógynövény formájában a termékenység fokozására, és újabban ciproteron-acetáttal (CPA), klomifen (CC) és letrozollal (LET) kombinált extraktumként, hogy fokozzák hatékonyságukat . A közelmúltban számos bizonyíték bizonyította, hogy a BBR a MET-hez hasonló aktivitással rendelkezik az IR csökkentésében . E tanulmány célja az volt, hogy metaanalízissel és szisztematikus áttekintéssel értékelje a BBR hatását a PCOS-IR-re különböző szempontok szerint, mint például az inzulinrezisztencia enyhítése, a glikolipid-anyagcsere javítása, a reproduktív endokrin állapot és a reproduktív funkció, valamint a kínai gyógynövényekkel való kombinált alkalmazás, valamint a mellékhatások.

2. Anyagok és módszerek

2.1. A BBR hatása a PCOS-IR-re. Keresési módszerek

A következő elektronikus adatbázisokban kerestünk 2018 júliusáig: PubMed (angol nyelven), Medline (angol nyelven), Embase (angol nyelven), CNKI (kínai nyelven), WanFang DATA (kínai nyelven) és VIP (kínai nyelven). A keresési kifejezések között szerepelt a “policisztás ovárium szindróma /PCOS” és a “berberin/BBR/Huang liansu (kínaiul)/Xiao bojian (kínaiul)”, és a kutatási tárgy csak emberekre korlátozódott. Minden olyan tanulmányt előválogattak, amely esetleg összefüggésbe hozható volt. A nyelvet az angol és a kínai nyelvre korlátozták.

2.2. Kiválasztási és kizárási kritériumok

A kiválasztási kritériumok közé tartoznak a randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCT-k) és a PCOS-IR-ben szenvedő betegek (PCOS a rotterdami ESHRE/ASRM kritériumok alapján diagnosztizált PCOS, IR a Hafner által felülvizsgált inzulinrezisztencia képletével diagnosztizált IR, 1996: homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) = /22,5⩾1,66 ). A BBR hatása azonosítható a vizsgálatokból, és a releváns indexek átlagait és standard eltéréseit (SD) a vizsgálatok előtt és után jelentették. A következő jellemzőkkel rendelkező tanulmányokat kizárták: nem volt más, azonos kutatási tervvel rendelkező tanulmány; a részletes adatokat nem közölték, vagy alacsony minőségűnek minősítették.

2.3. A vizsgálatokat a következő jellemzőkkel zárták ki. Adatgyűjtés és elemzés

A jelen tanulmányban az elemzések célja az egyes indexek kezelés előtti és utáni változása, amelyet a kiindulási érték és a végső érték kivonásával számoltunk ki. A változás SD-jét () a Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 (1. képlet) által kínált képlet szerint számoltuk ki, mivel a vizsgálatok nem közölték közvetlenül. A heterogenitás nélküli indexeknél fix hatásmodellt használtunk (I-négyzet<50%), és véletlen hatásmodellt alkalmaztunk helyette, ha nyilvánvaló heterogenitás állt fenn (I-négyzet>50%). A mérési adatoknál a standardizált átlagos különbséget (SMD) használták . A szignifikanciaszintet P<0,05-ben határoztuk meg, és 95%-os konfidenciaintervallumot (95%CI) adtunk meg minden hatásméretre. Ebben a tanulmányban minden adatelemzést a Stata 13.0 szoftverrel végeztünk.Megjegyzések: A Corr-t 0,8-ra állítottuk be a korábbi elmélet és tapasztalat alapján az összes adatelemzéshez ebben a tanulmányban.

3. Eredmények

A szűrési folyamatot az 1. ábra mutatja. Az előzetes szűrés során összesen 225 tanulmányt azonosítottak, és végül 10 tanulmány által jelentett 9 vizsgálatot vettek be a metaanalízisbe (1. táblázat). A javított Jadad-skála szerint a bevont vizsgálatok minőségértékelési standardjai és pontszámai a 2. táblázatban láthatók.

1. ábra

A tanulmányok szűrési folyamatának folyamatábrája. Megjegyzések: BBR: berberin; MET: metformin; CPA: ciproteron-acetát.

3.1. BBR versus MET

Egyszerre 3 vizsgálatot (NO.1~NO.3) dolgoztunk fel a BBR hatását a PCOS-IR kezelésben a MET-tel szemben. A metaanalízis nem mutatott szignifikáns különbséget a BBR és a MET csoport között a következő tételekben (3. táblázat). Az erdődiagramokat az 1. függelék tartalmazza. Az egyenkénti elimináló vizsgálat igazolta, hogy az összevont hatás viszonylag megbízható, alacsony érzékenységgel, és a Corr értéke megfelelő (a 2. függelékben látható).

3.2. táblázat. MET+BBR versus MET

Az elemzésbe összesen 2 vizsgálatot (NO.4 és NO.5) vontak be, hogy összehasonlítsák a MET+BBR kombinált alkalmazásának hatását a MET+BBR és a MET önmagában történő alkalmazásának hatását a PCOS-IR kezelésében. Amint az a 4. táblázatban látható, a MET +BBR csoportban a luteinizáló hormon (LH), az LH/follikulus-stimuláló hormon (FSH) és a tesztoszteron (T) szintje szignifikánsabban csökkent, mint a MET csoportban (P<0,001). Az erdődiagramokat a 3. függelék tartalmazza.

3.3. táblázat. CPA+BBR versus CPA

Az elemzésbe összesen 4 vizsgálatot (6. sz. ~ 9. sz.) vontak be, hogy összehasonlítsák a CPA+BBR kombinált alkalmazásának hatását a PCOS-IR kezelésében a csak CPA-val szemben. Szignifikáns különbséget figyeltek meg a derékcsípő-szám (WHR), az LH, az FPG, a FIN, a HOMA-IR, az összkoleszterin (TC), a triacilglicerin (TG), az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) és a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL-C) tekintetében, ami azt jelenti, hogy a MET-csoporttal összehasonlítva a CPA+BBR csoportban a WHR, az LH, az FPG, a FIN, a HOMA-IR, a TC, a TG és az LDL-C szignifikánsabban csökkent, és a HDL-C szignifikánsabban nőtt (5. táblázat). Az erdődiagramokat a 4. függelék tartalmazza. A Begg-féle tölcsérdiagram (2. ábra) azt jelezte, hogy nem állt fenn publikációs torzítás (P=0,770).

2. ábra

A Begg-féle tölcsérdiagram.

4. Vita

4.1. Megbeszélés

4.1. A BBR hatása a glikolipid-anyagcserére és az inzulinrezisztenciára

Az elhízás jelentős mértékben hozzájárul egyes PCOS-betegek klinikai jellemzőjéhez . A testtömegindex (BMI) és a WHR pozitívan korrelált az inzulinrezisztenciával . Az inzulinrezisztencia és a kompenzációs hyperinsulinaemia a PCOS patogenezisének kritikus pontjai. A diszlipidémia és az inzulinrezisztencia szorosan összefügg . A PCOS kezelésének céljai közé tartozik az androgének koncentrációjának csökkentése, a glikolipid anyagcsere fokozása, a klinikai tünetek, mint az elhízás, hirsutizmus, akne, acanthosis, nigricans és anovuláció enyhítése, az ovulációs és terhességi arány javítása, valamint az endometriumrák, cukorbetegség, magas vérnyomás és kardiovaszkuláris betegségek hosszú távú kockázatának csökkentése . A MET egy széles körben használt inzulinérzékenyítő, és hatékonyan csökkentheti az inzulin és a szérum inzulin- és androgénszintjét, valamint szabályozhatja a menstruációs ciklust. Elemzésünk azt mutatja, hogy a BMI, HOMA-IR, TC, TC, TG és LDL-C csoporton belüli változásai az utolsó látogatás és a kiindulási érték között mind a BBR, mind a MET csoportban szignifikánsak, míg a csoportok közötti összehasonlításokban nem volt szignifikáns különbség, ami azt jelenti, hogy a korlátozott vizsgálatok szerint a BBR-nek a MET-hez hasonló hatása lehet a glikolipid anyagcsere javításában és az inzulinérzékenység fokozásában. Elemzésünk azt mutatja, hogy a MET és a BBR kombinációja nem jobb, mint a MET önmagában a BMI és a HOMI-IR csökkentésében, ami ellentmond egy másik jelentésnek, és több RCT-t kell beszerezni. A CPA első vonalbeli szer a PCOS esetében a menstruáció beállítására és az androgén csökkentésére . Elemzésünk azt mutatja, hogy a CPA és a BBR kombinációja hatékonyabb volt, mint az önmagában alkalmazott CPA a WHR, HOMA-IR, TC, TG és LDL-C csökkentésében és a HDL-C növelésében, ami arra utal, hogy a BBR a CPA-val kombinálva inzulinérzékenyítőként a szénhidrát-anyagcsere javításában és az inzulinérzékenység fokozásában játszik szerepet.

4.2. A CPA és a BBR kombinációja a WHR, HOMA-IR, TC, TG és LDL-C csökkentésében és a HDL-C növelésében. A BBR hatása a reproduktív endokrin állapotra

A hyperandrogenizmus az LH és az LH/FSH emelkedésével együtt a PCOS fő endokrin jellemzője. Az IR és a hiperinsulinaemia a hiperandrogenizmus és az anovuláció fő indukálójaként ismerik el . Az inzulinérzékenyítő szereket általában kiegészítő gyógyszerként alkalmazzák a PCOS-ben szenvedő nőknél a klinikai tünetek javítására az inzulinszekréció gátlásával . Elemzésünk az LH és a T jelentős csoporton belüli változásait mutatja a BBR csoportban, de nem a MET csoportban, de nincs különbség az LH vagy a T csökkenésében a két fenti csoport összehasonlításakor. A csoportok közötti összehasonlítások szignifikánsak a MET+BBR és a MET önmagában a MET csoportok között az LH, az LH/FSH és a T csökkenésében. A CPA és BBR kombinációs csoportban az LH csökkenése jobb, mint a CPA önmagában, de a T csökkenése hasonló volt a fenti két csoport között. Ezen túlmenően Wei W. arról számolt be, hogy a CPA+BBR csoport CPA+MET-tel vagy csak a CPA-val való csoportonkénti összehasonlítása során a hormonkötő globulin (SHBG) jelentős növekedését találták, és az összes tesztoszteron (TT) a CPA+BBR csoportban a kezelés után szignifikánsan csökkent a CPA+BBR csoportban, összehasonlítva a csak CPA-val. A bizonyítékok azonban még mindig nem elegendőek annak megerősítésére, hogy a MET+BBR hatása jobb-e, mint a MET önmagában, vagy a CPA+BBR jobb-e, mint a CPA önmagában az endokrin mutatók javításában.

4.3. A BBR hatása az ovulációra, a terhességre és az élveszületési arányra

Zhang A.P. egy egykaros vizsgálatban megállapította, hogy a PCOS betegek ovulációs aránya 24,44%-ról 65,56%-ra (P<0,05) nőtt a BBR-kezelés (300 mg, tid, 3 hónap) után, és feltételezte, hogy az eredmény a BBR inzulinérzékenységet javító metabolikus hatásainak köszönhető. Jelezték, hogy a MET, mint biguanid orális antihiperglikémiás szer, közvetlenül csökkentheti a petefészek androgén termelését . Kuang H. megállapította, hogy a BBR (300 mg, tid, 3 hónap) a MET-hez (500 mg, bid, 3 hónap) hasonlóan növelte a terhességi arányt. Egy hasonló RCT nem mutatott jelentős különbséget a terhességi arányban a BBR csoport (59,5%) és a MET csoport (47,4%) között, míg a BBR csoport élveszületési aránya (48,6%) jobb, mint a MET csoporté (36,8%). Wang L.X. arról számolt be, hogy a MET és a BBR kombinációja magasabb ovulációs rátát eredményezett, mint a MET önmagában (76,13% versus 64,24%), és hasonló eredményeket találtak a Wang P. által végzett RCT-ben is (83,33% versus 69,05%). Feltételezhető, hogy a BBR a hipotalamusz-hipofízis-mellékfészek tengelyre (HPOA) hatva ovulációt indukálhat, szabályozhatja a menstruációt, és növelheti a terhesség és az élve születés arányát. Wu X.K. egy 644 résztvevőt felölelő RCT-ben megállapította, hogy a terhesség és az ovuláció aránya hasonló volt a LET csoportban (39% és 59%, illetve) és a LET és BBR kombinációs csoportban (38% és 61%, illetve), és mindkét arány magasabb volt, mint a csak BBR-t tartalmazó csoportban. Az ovulációs, terhességi és élveszületési arányok metaanalízise nem végezhető el, mivel csak néhány, különböző kutatási tervvel rendelkező RCT számolt be róluk, ami arra utal, hogy további vizsgálatokra van szükség a BBR reproduktív funkciókat javító hatásának értékeléséhez.

4.4. A BBR-nek a reproduktív funkciók javítására gyakorolt hatásának értékelése. A BBR kombinált alkalmazása más kínai gyógynövényekkel a PCOS-IR kezelésben

A közelmúltban a BBR hatása különböző kínai gyógynövényekkel kombinálva a PCOS-IR kezelésben egyre több kutató figyelmét keltette fel. Liu W. és Wang Y.Y. megállapította, hogy a BBR a “Cang Fu Dao Tan Tang” kínai recepttel kombinálva csökkentette a BMI, HOMA-IR, FIN, T, LH és LH/FSH LDL-C értékeket, és a kombinációs csoport BMI-re, HOMA-IR-re, LH-ra, T-re, FIN-re, TG-re, LDL-C-re és HDL-C-re gyakorolt hatása jobb, mint a “Cang Fu Dao Tan Tang” csoporté önmagában. Cai L.H. megállapította, hogy az ovulációs ráta jelentős különbséget mutatott a “Gui Zhi Fu Fu Ling Wan” + BBR kínai receptet tartalmazó kísérleti csoport és a CC +MET kontrollcsoport között (87,78% és 73,33%, illetve) 3 hónapos kezelés után, de a két csoport közötti terhességi arányban nem találtak különbséget (70,0% és 53,33%, illetve). Shao X.M. arról számolt be, hogy szignifikáns különbséget találtak a HOMA-IR, a TG, a HDL-C, az LH és az LH/FSH csökkenésében a “Gui Zhi Fu Fu Ling Wan” + BBR kísérleti csoport és a CPA+MET kontrollcsoport között, de a csoportok közötti összehasonlítások az ovuláció és a terhesség eredményeiben nem voltak szignifikánsak. Liu C.L. a FIN, a HOMA-IR és a TG csoporton belüli változásait találta a kínai “You Gui Wan” + BBR és a CPA+MET csoportban az utolsó látogatás és a kiindulási érték között, míg a csoportok közötti összehasonlításban nem volt különbség. Korlátozott vizsgálatok kimutatták, hogy a BBR és a kínai gyógynövények kombinált alkalmazása pozitív hatással van a PCOS-IR kezelésére, de több jól megtervezett vizsgálatot kellene végezni.

4.5. A BBR biztonságossága és mellékhatásai

A PCOS-IR-ben szenvedő nőknél gyakran inzulinérzékenyítő szerként alkalmazott MET fő mellékhatásai a gyomorpanaszok, az étvágytalanság , és a vesekárosodás . Kuang H. 2 esetben számolt be hasmenésről a BBR csoportban, valamint 7 esetben hányingerről vagy étvágytalanságról és 1 esetben hasmenésről a MET csoportban. An Y. arról számolt be, hogy a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és egyéb mellékhatások előfordulása a BBR csoportban alacsonyabb volt, mint a MET csoportban. Zuo F. úgy találta, hogy a BBR-csoportban a gyomor-bélrendszeri mellékhatások kevésbé voltak súlyosak, mint a MET-csoportban. De további vizsgálatokra van még szükség a BBR mellékhatásainak értékeléséhez.

5. Következtetés

Összefoglalva, ez a metaanalízis és szisztémás áttekintés a BBR ígéretes kilátásait mutatja a PCOS-IR kezelésében, de a mögöttes mechanizmusok további vizsgálatot igényelnek. Tekintettel az ebben a metaanalízisben szereplő RCT-k viszonylag kis számára és a mintanagyságra, több megfelelően megtervezett, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatra van még szükség a BBR hatásának és biztonságosságának további megerősítéséhez. Mivel a BBR, a MET és a CPA különböző típusú gyógyszerek, amelyek a PCOS különböző aspektusait célozzák, mechanizmusaik tanulmányozása előnyös lesz a PCOS patogenezisének feltárásához.

Érdekütközések

A szerzők nem jelentettek be potenciális érdekellentétet a kutatással, a szerzőséggel vagy a cikk közzétételével kapcsolatban.

Köszönet

Ezt a tanulmányt a Shanghai Municipality Tudományos és Technológiai Bizottságának Természettudományi Alapítványa és a Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning Alapítványa támogatta.

Kiegészítő anyagok

1. melléklet. A BBR versus MET erdődiagramjai. Függelék 2. A BBR versus MET érzékenységi elemzések eredményei. Függelék. Forest Plots a MET+BBR versus MET esetében. függelék. A CPA+BBR és a CPA közötti Forest Plots (folytatás). (Kiegészítő anyagok)