La signalisation FAK dans le cancer humain comme cible thérapeutique

La kinase d’adhésion focale (FAK) est un régulateur clé des signaux médiés par les récepteurs de facteurs de croissance et les intégrines, régissant des processus fondamentaux dans les cellules normales et cancéreuses par son activité kinase et sa fonction d’échafaudage. Une augmentation de l’expression et de l’activité de FAK se produit dans les cancers primaires et métastatiques de nombreuses origines tissulaires, et est souvent associée à un mauvais résultat clinique, ce qui met en évidence FAK comme un déterminant potentiel du développement tumoral et des métastases. En effet, les données provenant de cultures cellulaires et de modèles animaux de cancer fournissent des preuves solides que FAK favorise la malignité en régulant le potentiel tumorigène et métastatique par le biais de réseaux de signalisation hautement coordonnés qui orchestrent une gamme variée de processus cellulaires, tels que la survie cellulaire, la prolifération, la migration, l’invasion, la transition épithélio-mésenchymateuse, l’angiogenèse et la régulation des activités des cellules souches cancéreuses. Un tel rôle intégral dans le contrôle des caractéristiques malignes indique que FAK représente une cible potentielle pour la thérapeutique du cancer. Bien que le ciblage pharmacologique de la fonction de l’échafaudage FAK soit encore à un stade précoce de développement, un certain nombre d’inhibiteurs de la tyrosine kinase FAK à base de petites molécules font actuellement l’objet de tests précliniques et cliniques. En particulier, le PF-00562271, le VS-4718 et le VS-6063 montrent des activités cliniques prometteuses chez des patients atteints de certains cancers solides. Les essais cliniques d’agents ciblant les FAK, conçus de manière rationnelle, avec la mise en œuvre de biomarqueurs de réponse prédictifs, tels que le déficit en merlin pour le VS-4718 dans le mésothéliome, pourraient contribuer à améliorer le résultat clinique pour les patients atteints de cancer. Dans cet article, nous avons passé en revue les connaissances actuelles concernant la signalisation FAK dans le cancer humain, et les développements récents dans la génération et l’application clinique des agents pharmacologiques ciblant FAK.