COMPASS

Question clinique

Chez les patients atteints d’une maladie athérosclérotique stable établie, le rivaroxaban plus l’aspirine est-il plus efficace que l’aspirine seule pour réduire les décès cardiovasculaires, les accidents vasculaires cérébraux ou les infarctus non fatals ?

La ligne de fond

Chez les patients atteints d’une maladie athérosclérotique stable établie, l’association rivaroxaban plus aspirine a entraîné une réduction modeste de 1,3 % du risque absolu de décès cardiovasculaire, d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus non fatal, avec une tendance à l’amélioration de la mortalité. Ce bénéfice a été compensé par une augmentation de 1,2% du risque absolu d’hémorragie majeure.

Points majeurs

Malgré des stratégies de prévention secondaire efficaces chez les patients présentant une maladie athérosclérotique stable établie, le risque d’événements récurrents reste de l’ordre de 5 à 10% par an. Les études précédentes examinant si l’anticoagulation thérapeutique avec la warfarine en plus de l’aspirine à faible dose standard ont largement démontré des taux d’événements modestement améliorés mais avec un risque substantiellement accru de saignement (y compris intracrânien). On ne sait pas si les nouveaux anticoagulants oraux à action directe (par exemple, le rivaroxaban), qui présentent une efficacité antithrombotique similaire à celle de la warfarine mais avec un risque de saignement plus faible, peuvent constituer un moyen plus sûr d’assurer une protection thrombotique plus efficace. En outre, l’essai ATLAS ACS-2, TIMI 51 a démontré que chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu récent, le rivaroxaban à faible dose en plus d’une bithérapie antiplaquettaire de fond réduisait les taux de thrombose récurrente sans augmenter les taux de saignement. Cependant, l’essai ATLAS a été critiqué en raison de l’absence de données, ce qui rend ses résultats incertains. Un essai randomisé du rivaroxaban en plus de l’aspirine chez les patients présentant une maladie athérosclérotique stable était nécessaire.

L’essai 2017 Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Stratgies (COMPASS) a randomisé 27 395 patients à trois traitements : a) rivaroxaban 2.5MG deux fois par jour avec de l’aspirine, b) rivaroxaban 5MG deux fois par jour seul, et c) aspirine seul, et évalués pour un résultat primaire de décès cardiovasculaire, d’accident vasculaire cérébral ou d’IM non fatal. Il convient de noter que 2 320 patients ont été exclus pendant la phase de rodage, de sorte que la population d’analyse était probablement hautement sélectionnée. Après un suivi moyen de 23 mois (après l’arrêt précoce de l’essai en raison de l’atteinte du seuil d’efficacité provisoire), l’association rivaroxaban plus aspirine a été associée à une réduction du risque absolu de 1,3 % de l’issue primaire par rapport à l’aspirine seule. La réduction du risque relatif de l’issue primaire était de 24%. Cette réduction est due à des réductions largement symétriques de chaque composante de l’issue primaire, bien qu’aucune des différences des composantes individuelles n’ait atteint la signification statistique après ajustement pour comparaisons multiples (bien que le taux absolu de mortalité toutes causes confondues ait été réduit de 0,7 % avec une signification marginale). Il convient de noter qu’une publication distincte a documenté une réduction des événements cardiaques et des membres majeurs chez les adultes présentant une PAD stable ou une maladie de l’artère carotide.

L’utilisation du rivaroxaban plus l’aspirine a également été associée à une augmentation absolue de 1,2% des saignements majeurs par rapport à l’aspirine seule, bien que le taux d’hémorragie intracrânienne ait été similaire. La majorité des sites de saignement étaient gastro-intestinaux. Il convient de noter que la définition modifiée de l’hémorragie de l’ISTH utilisée dans COMPASS était plus large ; toutes les hémorragies qui ont conduit à une présentation dans un établissement de soins aigus ou à une hospitalisation ont été considérées comme majeures.

Un résultat de bénéfice clinique net tentant d’intégrer à la fois les résultats thrombotiques et hémorragiques a démontré une réduction absolue de 1,2 % des événements avec le groupe rivaroxaban plus aspirine par rapport à l’aspirine seule. Lorsque le rivaroxaban seul a été comparé à l’aspirine seule, essentiellement tous les critères d’évaluation thrombotiques étaient similaires, mais avec un risque de saignement plus élevé associé à l’utilisation du rivaroxaban.

En résumé, l’essai COMPASS fournit des preuves supplémentaires que l’utilisation du rivaroxaban en plus de l’aspirine de fond est efficace pour réduire les résultats thrombotiques chez les patients atteints de maladie athérosclérotique établie. Cependant, de nouvelles preuves d’une augmentation des hémorragies majeures avec cette approche nécessiteront un examen attentif et des études supplémentaires. À ce stade, sur la base des résultats de COMPASS, l’ajout du rivaroxaban à l’aspirine de fond chez les patients présentant une maladie athérosclérotique stable établie est maintenant une considération légitime qui devra être faite au cas par cas, en particulier chez les patients dont on estime que le risque thrombotique élevé l’emporte largement sur le risque hémorragique.

Lignes directrices

En août 2017, aucune ligne directrice n’a été publiée qui reflète les résultats de cet essai.

Design

• Essai contrôlé randomisé prospectif, multicentrique, en double aveugle, de conception factorielle partielle 3 par 2
• N=27,395
  • Rivaroxaban et aspirine (n=9152)
  • Rivaroxaban seul (n=9117)
  • Aspirine seule (n=9126)
• Cadre : 602 centres dans 33 pays
• Recrutement : Mars 2013 à mai 2016
• Suivi moyen : 23 mois
• Analyse : En intention de traiter
• Résultat primaire : Décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou infarctus non fatal

Population

Critères d’inclusion

• Présence d’une coronaropathie ou d’une MAP
  • Coronaropathie définie comme l’un des éléments suivants :
    • Infarctus du myocarde au cours des 20 dernières années
    • Coronaropathie multivaisseaux avec symptômes ou avec antécédents d’angine stable ou instable
    • ICP multivaisseaux
    • CABG multivaisseaux
  • PAD définie comme l’une de :
    • Antécédents de pontage aorto-fémoral, de pontage des membres ou d’ACTP des artères iliaques, infra-inguinales
    • Antécédents d’amputation d’un membre ou d’un pied pour maladie vasculaire artérielle
    • Antécédents de claudication (douleur des extrémités périphériques avec soit un ABI < 0.90 ou une sténose ≥ 50 % d’une artère périphérique par angiographie ou échographie duplex)
    • Revascularisation carotidienne antérieure ou sténose carotidienne asymptomatique ≥ 50 % par angiographie ou échographie duplex
• En cas d’inclusion pour une maladie coronarienne, il faut également l’une ou l’autre des conditions suivantes :
  • Âge ≥ 65 ans
  • Âge < 65 ans avec athérosclérose documentée ou revascularisation impliquant au moins 1 lit vasculaire supplémentaire ou présence d’au moins 2 de :
    • Fumeur actuel
    • Diabète
    • Dysfonctionnement rénal avec DFGe < 60mL/min
    • Insuffisance cardiaque
    • Non.lacunaire ≥ 1 mois avant la randomisation

Critères d’exclusion

• Risque élevé de saignement
• Accident vasculaire cérébral dans le mois qui précède ou tout antécédent d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou lacunaire
• Insuffisance cardiaque sévère avec FEVG connue < 30% ou NYHA III ou IV
• GFR estimé < 15mL/min
• Nécessité d’une bithérapie antiplaquettaire, autre thérapie antiplaquettaire non-aspirine, ou d’un traitement anticoagulant oral
• Maladie non cardiovasculaire connue associée à un mauvais pronostic ou augmentant le risque d’effet indésirable des médicaments de l’étude
• Antécédents d’hypersensibilité ou contre-indication connue au rivaroxaban, à l’aspirine, au pantoprazole, ou excipients ou procédures d’étude
• Traitement systémique avec des inhibiteurs forts du CYP3A4
• Toute maladie hépatique connue avec coagulopathie
• Sujet enceinte, allaitant ou en âge de procréer et sexuellement actif sans contraception

Caractéristiques de base

Du groupe aspirine seule

• Démographie : âge 68.2, femme 21,8%, IMC 28,4, blanc 62,3%
• Cardiovasculaire : Cholestérol total 4,2 mmol/L, tabac 21,6 %, HTN 75,4 %, diabète 38,1 %, AVC 3,7 %, antécédent d’IM 62,7 %, insuffisance cardiaque 21,7 %, CAD 90,5 %, PAD 27,4 %, DFGe < 30mL/min 0,9 %, DFGe 30 à < 60 mL/min 22,2 %
• Médicaments : ECA/ARB 70,8%, CCB 27,2%, diurétique 30,1%, bêtabloquant 70,1%, antilipidique 89,4%, AINS 5,2%, IPP 35,8%

Interventions

• Randomisés 1:1:1 au rivaroxaban plus aspirine, rivaroxaban seul ou aspirine seule
  • Rivaroxaban 2.5MG deux fois par jour avec aspirine 100MG par jour
  • Rivaroxaban 5MG deux fois par jour (avec placebo apparié à l’aspirine)
  • Aspirine 100MG par jour (avec placebo apparié au rivaroxaban)
• Avant la randomisation, les patients sont entrés dans une phase de rodage au cours de laquelle ils ont reçu un placebo apparié au rivaroxaban deux fois par jour et de l’aspirine 100MG par jour
• Randomisation stratifiée par centre et utilisation d’un traitement par IPP au départ
• Les patients éligibles pour un IPP ont également été randomisés pour un IPP ou un placebo apparié (pour un essai séparé)
• Après la randomisation, les patients ont été revus à 1 et 6 mois, puis tous les 6 mois par la suite

Résultats

Les comparaisons sont rivaroxaban plus aspirine vs. rivaroaxaban seul vs. aspirine seule

Les ratios de dangerosité présentés sont rivaroxaban plus aspirine vs. rivaroxaban seul et rivaroxaban seul vs. aspirine seule

Résultats primaires

Décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral, IM non fatal 379 (4,1%) vs 448 (4,9%) vs 496 (5,4%)

Résultats secondaires

Seuil p<0.0025 en raison de la correction pour comparaisons multiples

Accident vasculaire cérébral ischémique, IM non fatal, ALI ou décès cardiovasculaire 329 (3,6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Accident vasculaire cérébral ischémique, IM non fatal, ALI ou décès par maladie coronarienne 329 (3.6%) vs. 397 (4,4%) vs. 450 (4,9%) Mortalité toutes causes confondues 313 (3,4%) vs. 366 (4,0%) vs. 378 (4,1%) Accident vasculaire cérébral (ischémique ou incertain) 68 (0,7%) vs. 91 (1,0%) vs. 132 (1,4) Accident vasculaire cérébral (hémorragique) 15 (0.2 %) vs. 27 (0,3 %) vs. 10 (0,1 %)

Analyse de sous-groupes

Les effets du rivaroxaban plus aspirine par rapport à l’aspirine seule sur le critère principal et sur les saignements majeurs étaient cohérents dans les sous-groupes qui ont été définis en fonction de l’âge, du sexe, de la région géographique, de la race ou du groupe ethnique, du poids corporel, de la fonction rénale et des antécédents de facteurs de risque cardiovasculaire

Evénements indésirables

Saignements majeurs 288 (3.1%) vs 255 (2,8%) vs 170 (1,9%) Hémorragie intracrânienne symptomatique non fatale 21 (0,2%) vs 32 (0,4%) vs 19 (0,2%)

Bénéfice clinique net

Décès CV, accident vasculaire cérébral, IDM non fatal, hémorragie fatale ou hémorragie symptomatique dans un organe critique 431 (4,7%) vs 504 (5,5%) vs 534 (5.9%)

Critiques

• L’exclusion de 2 320 participants après la période de rodage (en raison d’un défaut d’adhésion/tolérance) soulève la possibilité d’un biais de sélection et d’une généralisation réduite
• L’étude s’est terminée prématurément en raison de l’efficacité du rivaroxaban plus aspirine par rapport à l’aspirine seule. Par conséquent , l’étude peut surestimer le degré de bénéfice du rivaroxaban plus aspirine et potentiellement sous-estimer le degré d’augmentation des saignements avec ce traitement
• L’absence de signification statistique de la tendance observée vers une amélioration de la mortalité avec l’association rivaroxaban plus aspirine peut être due à un sous-puissance pour ce résultat

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Financement

• Promoteur de l’essai (Bayer) impliqué dans le développement du protocole de l’étude ainsi que dans la conduite et la surveillance de l’étude
• Auteurs ayant des liens multiples avec l’industrie

Lectures complémentaires

1. Anand SS & Yusuf S Anticoagulants oraux chez les patients atteints de maladie coronarienne. J. Am. Coll. Cardiol. 2003. 41:62S-69S.
2. Anand SS et al. Rivaroxaban avec ou sans aspirine chez les patients présentant une maladie artérielle périphérique ou carotidienne stable : un essai international, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. Lancet 2017. :.