Granzyymi

Granzyymit ovat seriiniproteaaseja, joita vapautuu sytoplasmisista granuloista sytotoksisissa T-soluissa ja luonnollisissa tappajasoluissa (NK-soluissa). Ne saavat aikaan ohjelmoidun solukuoleman (apoptoosin) kohdesolussa, jolloin syöpäsolut tai virusten tai bakteerien infektoimat solut tuhoutuvat. Granzyymit tappavat myös bakteereja ja estävät virusten lisääntymistä. NK-soluissa ja T-soluissa gransyymit on pakattu sytotoksisiin granuloihin yhdessä perforiinin kanssa. Gransyymejä voidaan havaita myös karkeassa endoplasmisessa retikulumissa, golgin kompleksissa ja transgolgin retikulumissa. Sytotoksisten granuloiden sisältö mahdollistaa gransyymien pääsyn kohdesolun sytosoliin. Rakeet vapautuvat kohdesolun kanssa muodostettuun immuunisynapsiin, jossa perforiini välittää gransyymien kulkeutumisen kohdesolun endosomeihin ja lopulta kohdesolun sytosoliin. Granzyymit kuuluvat seriiniesteraasiperheeseen. Ne ovat läheistä sukua muille synnynnäisten immuunisolujen ilmentämille immuunijärjestelmän seriiniproteaaseille, kuten neutrofiilielastaasille ja katekpsiini G:lle.

Granzyymi B aktivoi apoptoosin aktivoimalla kaspaaseja (erityisesti kaspaasi-3:a), joka pilkkoo monia substraatteja, mukaan lukien kaspaasiaktivoitua DNaasia, solukuoleman toteuttamiseksi. Granzyymi B pilkkoo myös proteiinia Bid, joka rekrytoi proteiinit Bax ja Bak muuttamaan mitokondrioiden kalvojen läpäisevyyttä aiheuttaen muun muassa sytokromi c:n (joka on yksi osista, joita tarvitaan kaspaasi-9:n aktivoimiseksi apoptosomin kautta), Smac/Diablon ja Omi/HtrA2:n (jotka tukahduttavat apoptoosin inhibiittoriproteiineja (Inhibitor of Apoptosis Proteins, IAP:t)), ja muiden proteiinien vapautumisen. Granzyymi B pilkkoo monia apoptoosista vastaavia proteiineja myös kaspaasiaktiivisuuden puuttuessa. Muut granzyymit aktivoivat solukuolemaa kaspaasista riippuvaisilla ja kaspaasista riippumattomilla mekanismeilla.

Kohdesolujensa tappamisen lisäksi granzyymit voivat kohdistaa ja tappaa solunsisäisiä patogeenejä. Granzyymit A ja B aiheuttavat bakteereissa tappavia oksidatiivisia vaurioita pilkkomalla elektroninkuljetusketjun komponentteja, kun taas granzyymi B pilkkoo virusproteiineja estääkseen viruksen aktivoitumisen ja replikaation. Granzyymit sitoutuvat suoraan nukleiinihappoihin DNA:han ja RNA:han; tämä tehostaa niiden nukleiinihappoja sitovien proteiinien pilkkomista.

Viime aikoina on osoitettu, että granzyymit ilmentyvät T-lymfosyyttien lisäksi myös muuntyyppisissä immuunisoluissa, kuten dendriittisoluissa, B-soluissa ja syöttösoluissa. Lisäksi gransyymit voivat ilmentyä myös muissa kuin immuunisoluissa, kuten keratinosyyteissä, keuhkosoluissa ja kondrosyyteissä. Koska monet näistä solutyypeistä eivät joko ilmentä perforiinia tai eivät muodosta immunologisia synapseja, granzyymi B vapautuu solunulkoisesti. Ekstrasellulaarinen granzyymi B voi kerääntyä solunulkoiseen tilaan sairauksissa, joihin liittyy epäsäännöllinen tai krooninen tulehdus, mikä johtaa solunulkoisen matriksin proteiinien hajoamiseen ja heikentää kudosten paranemista ja uudelleenmuodostumista. Ekstrasellulaarisen granzyymi B:n on arveltu olevan osallisena ateroskleroosin, aneurysman, verisuonivuodon, kroonisen haavan paranemisen ja ihon vanhenemisen patogeneesissä.