Granzima

I granzimi sono proteasi seriniche rilasciate dai granuli citoplasmatici delle cellule T citotossiche e delle cellule natural killer (NK). Inducono la morte cellulare programmata (apoptosi) nella cellula bersaglio, eliminando così le cellule che sono diventate cancerose o sono infettate da virus o batteri. I granzimi uccidono anche i batteri e inibiscono la replicazione virale. Nelle cellule NK e nelle cellule T, i granzimi sono confezionati in granuli citotossici insieme alla perforina. I granzimi possono anche essere rilevati nel reticolo endoplasmatico ruvido, nel complesso di Golgi e nel reticolo trans-golgi. Il contenuto dei granuli citotossici ha la funzione di permettere l’ingresso dei granzimi nel citosol delle cellule bersaglio. I granuli vengono rilasciati in una sinapsi immunitaria formata con una cellula bersaglio, dove la perforina media la consegna dei granzimi negli endosomi della cellula bersaglio, e infine nel citosol della cellula bersaglio. I granzimi fanno parte della famiglia delle serina esterasi. Sono strettamente legati ad altre serin-proteasi immunitarie espresse dalle cellule immunitarie innate, come l’elastasi neutrofila e la catepsina G.

Il granzima B attiva l’apoptosi attivando le caspasi (specialmente la caspasi-3), che scinde molti substrati, compresa la DNasi attivata dalla caspasi per eseguire la morte cellulare. Il granzima B scinde anche la proteina Bid, che recluta le proteine Bax e Bak per cambiare la permeabilità della membrana dei mitocondri, causando il rilascio del citocromo c (che è una delle parti necessarie per attivare la caspasi-9 attraverso l’apoptosoma), Smac/Diablo e Omi/HtrA2 (che sopprimono le proteine inibitrici dell’apoptosi (IAPs)), tra altre proteine. Il granzima B scinde anche molte delle proteine responsabili dell’apoptosi in assenza dell’attività della caspasi. Gli altri granzimi attivano la morte cellulare con meccanismi caspasi-dipendenti e caspasi-indipendenti.

Oltre a uccidere le loro cellule bersaglio, i granzimi possono colpire e uccidere i patogeni intracellulari. I granzimi A e B inducono un danno ossidativo letale nei batteri scindendo i componenti della catena di trasporto degli elettroni, mentre il granzima B scinde le proteine virali per inibire l’attivazione e la replicazione virale. I granzimi si legano direttamente agli acidi nucleici DNA e RNA; questo aumenta la loro scissione delle proteine leganti gli acidi nucleici.

Più recentemente, oltre ai linfociti T, è stato dimostrato che i granzimi sono espressi in altri tipi di cellule immunitarie come le cellule dendritiche, le cellule B e i mastociti. Inoltre, i granzimi possono essere espressi anche in cellule non immunitarie come cheratinociti, pneumociti e condrociti. Poiché molti di questi tipi di cellule non esprimono la perforina o non formano sinapsi immunologiche, il granzima B viene rilasciato a livello extracellulare. Il granzima B extracellulare può accumularsi nello spazio extracellulare nelle malattie associate a un’infiammazione disregolata o cronica che porta alla degradazione delle proteine della matrice extracellulare e a un’alterata guarigione e rimodellamento dei tessuti. Il granzima B extracellulare è stato implicato nella patogenesi dell’aterosclerosi, dell’aneurisma, delle perdite vascolari, della guarigione cronica delle ferite e dell’invecchiamento della pelle.